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依维莫司

依维莫司用途

Everolimus (RAD001) 是有效的 mTOR 抑制剂,它与FKBP-12结合以产生免疫抑制复合物。

依维莫司名称

[ CAS 号 ]:
159351-69-6

[ 中文名 ]:
依维莫司

[ 英文名 ]:
Everolimus (RAD001)

[中文别名 ]:

依维莫斯

[英文别名 ]:

SDZRAD
Certican
Zortress
Afinitor
RAD-001
CERTICAN(R)
42-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin
Everolimus
Certica

依维莫司生物活性

[ 描述 ]:

Everolimus (RAD001) 是有效的 mTOR 抑制剂,它与FKBP-12结合以产生免疫抑制复合物。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> mTOR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

mTOR:5-6 nM (IC50)

[体外研究]

依维莫司(RAD001)是雷帕霉素的口服活性衍生物,可抑制Ser/Thr激酶mTOR [1]。在敏感的小鼠B16/BL6黑素瘤(IC50,0.7 nM)和不敏感的人宫颈KB-31(IC50,1,778 nM)中,依维莫司的抗增殖浓度导致S6K1和底物S6的总去磷酸化和迁移率的变化。 4E-BP1,表明磷酸化状态降低[2]。依维莫司在来自BT474细胞系和原代乳腺癌细胞的总细胞和干细胞中表现出剂量依赖性抑制,尽管具有不同程度的生长抑制。与总细胞相比,依维莫司在所有测试浓度下对干细胞的生长抑制效果较差(P <0.001)。依维莫司对BT474和原代CSC的IC50值分别为2,054和3,227 nM,或分别是其相应总细胞的IC50值的29倍和21倍[3]。

[体内研究]

依维莫司在小鼠和大鼠中都具有口服活性,产生抗肿瘤作用,其特征在于肿瘤生长速率显着降低而不是产生肿瘤消退。在大鼠CA20498模型中,依维莫司(0.5或2.5mg/kg)的每日治疗剂量依赖性地抑制生长,并且使用更高剂量的5mg/kg(每周一次或两次)的间歇给药也显示出类似的抗肿瘤功效。依维莫司的抑制作用是持续抑制而不是消退,并且与任何体重减轻无关[1]。依维莫司治疗(0.1-10mg/kg/d)的作用是选择性的,并且不同于PTK/ZK(100mg/kg)的作用。对于任一生长因子,依维莫司剂量依赖性地增加血红蛋白含量(转换为血液当量并指示血管数量以及血管渗漏)但降低Tie-2含量(指示血管数量的内皮细胞数量)这对于VEGF刺激而非bFGF刺激是重要的。依维莫司在小鼠中的药代动力学表明,在单次给药后,人肿瘤异种移植物中的最大水平仅达到0.1μM,而血浆水平达到1至3μM达~4小时[2]。

[细胞实验]

将肿瘤细胞以500至5,000 /100μL/孔的密度接种到96孔板中，重复实验在最佳细胞数下进行，通常每孔1,000至2,000个，并孵育过夜。将细胞暴露于依维莫司并孵育4天，通过亚甲蓝染色测定细胞数。为此，将50μL戊二醛[20％（v / v）]加入到在室温下孵育10分钟的孔中。吸出培养基，用蒸馏水洗涤细胞，加入100μL亚甲基蓝[0.05％（w / v）的水溶液]并在37℃下温育10分钟。将染色的细胞用水洗涤三次，加入200μLHCl[3％（v / v）]，并将板在室温下振荡20分钟。每个孔的吸光度在650nm处测定。使用Softmax 2.0软件[2]计算IC 50值。

[动物实验]

在给予动物之前每天制备小鼠[2]依维莫司，PTK / ZK和它们各自的载体，并且基于动物体重单独调节给药体积。在C57 / BL6小鼠中，依维莫司以0.1至10mg / kg / d口服（10mL / kg）和主要2.5至10mg / kg的剂量施用，因为这些剂量提供最大效果。 PTK / ZK以50至100mg / kg / d口服给药。大鼠[2]将Wistar-Furth大鼠根据体重分成两组，并用载体或依维莫司（小鼠口服10mg / kg / d，大鼠每周口服5mg / kg三次）治疗。直接在基线（第0天）的第一次测量后，通过管饲法（10mL / kg）口服施用依维莫司或载体最多7天，随后在最后一次剂量的30分钟内进行磁共振测量。

[参考文献]

[1]. O'Reilly T, et al. Biomarker Development for the Clinical Activity of the mTOR Inhibitor Everolimus (RAD001): Processes,Limitations, and Further Proposals. Transl Oncol. 2010 Apr;3(2):65-79.

[2]. Lane HA, et al. mTOR inhibitor RAD001 (everolimus) has antiangiogenic/vascular properties distinct from a VEGFR tyrosine kinase inhibitor. Clin Cancer Res, 2009, 15(5), 1612-1622.

[3]. Zhu Y, et al. Antitumor effect of the mTOR inhibitor everolimus in combination with trastuzumab on human breast cancer stem cells in vitro and in vivo. Tumour Biol. 2012 Oct;33(5):1349-62.

[4]. Kawata T, et al. Dual inhibition of the mTORC1 and mTORC2 signaling pathways is a promising therapeutic target for adult T-cell leukemia. Cancer Sci. 2018 Jan;109(1):103-111.

[相关活性小分子]

依维莫司物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
998.7±75.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
NA

[ 分子式 ]:
C₅₃H₈₃NO₁₄

[ 分子量 ]:
958.224

[ 闪点 ]:
557.8±37.1 °C

[ 精确质量 ]:
957.581360

[ PSA ]:
204.66000

[ LogP ]:
3.35

[ 外观性状 ]:
灰白色至淡黄色粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±0.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.548

[ 储存条件 ]:
−20°C

[ 稳定性 ]:
Hygroscopic

[ 水溶解性 ]:
Soluble in dimethysulfoxide,ethanol and chloroform. Slightly soluble in water.

依维莫司安全信息

[ 符号 ]:

GHS02, GHS07

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H225-H302 + H332-H319

[ 警示性声明 ]:
P210-P305 + P351 + P338

[ 个人防护装备 ]:
Eyeshields;Faceshields;Gloves;type P2 (EN 143) respirator cartridges

[ 危害码 (欧洲) ]:
T

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R48/25

[ 安全声明 (欧洲) ]:
S45

[ 危险品运输编码 ]:
UN 1648 3 / PGII

[ WGK德国 ]:
2

依维莫司合成路线

详细合成路线

依维莫司上下游产品

依维莫司上游产品

依维莫司下游产品

依维莫司文献

Antiviral potential of ERK/MAPK and PI3K/AKT/mTOR signaling modulation for Middle East respiratory syndrome coronavirus infection as identified by temporal kinome analysis.

Antimicrob. Agents Chemother. 59(2) , 1088-99, (2015)

Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) is a lineage C betacoronavirus, and infections with this virus can result in acute respiratory syndrome with renal failure. Globally, MERS-CoV h...

Deproteination of whole blood for LC–MS/MS using paramagnetic micro-particles

Clin. Biochem. 47(15) , 112-5, (2014)

Objectives Liquid chromatography tandem mass spectrometry has become increasingly popular in clinical laboratories over the last decade due to the inherent sensitivity and specificity of the technolog...

A direct method for the measurement of everolimus and sirolimus in whole blood by LC-MS/MS using an isotopic everolimus internal standard.

Ther. Drug Monit. 36(3) , 358-65, (2014)

Whole-blood concentrations of the immunosuppressant drugs everolimus and sirolimus should be monitored. A sensitive and selective method offering the detection of both analytes in small sample volumes...

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