TMP778
TMP778用途
TMP778 是一种有效的、RORγt 的选择性反向激动剂,其 FRET 检测出的 IC50 值为 7 nM。
TMP778名称
TMP778生物活性
[ 描述 ]:
TMP778 是一种有效的、RORγt 的选择性反向激动剂,其 FRET 检测出的 IC50 值为 7 nM。
[ 相关类别 ]:
[ 靶点 ]
IC50: 7 nM (FRET assay), 63 nM (IL-17F promoter assay), 0.03 μM (in Th17 cells), 0.005 μM (in Tc17 cells)[1].
[体外研究]
发现>2.5μM的TMP778开始显示对细胞生长的毒性作用,然而其不依赖于RORγt,因为在Th17细胞极化条件下培养的RORγt缺陷型T细胞的增殖也降低。否则,这些抑制剂对细胞增殖或RORγt表达或其核转位没有抑制作用,但有效抑制IL-17的产生。 TMP778具有更宽的剂量范围并有效降低IL-17的产生,这与其对RORγt的更高结合亲和力一致。这些数据表明TMP778是最有效降低IL-17产生的RORγt抑制剂[2]。
[体内研究]
与对照处理的小鼠相比,所有三种化合物(例如,TMP778)延迟疾病的发作并显着降低疾病进展的严重性。与体外结果一致,TMP778处理对疾病表型产生最显着的影响。该治疗不仅减少了浸润中枢神经系统(CNS)的单核细胞的数量,而且最强烈地降低了CNS中IL-17 + T细胞的百分比(包括IL-17 +IFNγ+)。所有组中CNS中IFNγ+ IL-17-T细胞百分比没有显着变化,表明没有一种抑制剂影响Th1应答。 TMP778强烈抑制Th17细胞的生成,减少分化的Th17细胞的IL-17产生,并且还显着改善EAE的进展[2]。
[细胞实验]
在指定剂量的RORγt抑制剂(例如,TMP778:30,10,2.5,0.83,0.28,0.09μM)或载体对照DMSO存在下,在Th17细胞极化条件下,在96孔板中激活幼稚CD4 + T细胞。 48小时后,将板用每孔1μCi3H-胸苷脉冲16小时。通过使用Wallac液体闪烁计数器[2]以每分钟计数来测量增殖。
[动物实验]
小鼠[2] EAE在C57BL / 6小鼠中被诱导,其中MOG35-55加CFA免疫连同从第0天开始每天两次皮下施用抑制剂。用MOG35-55加CFA和RORγt抑制剂免疫C57BL / 6小鼠( TMP778,每次注射200μg,n = 19; TMP920,每次注射500μg,n = 7;地高辛,每次注射50μg,n = 5,>100μg导致小鼠死亡; DMSO,n = 19)皮下注射两次每天从第0天开始。每天评估小鼠的EAE体征。将用不同RORγt抑制剂处理的小鼠组与用DMSO(载体对照)处理的小鼠组比较后11天[2]。
[参考文献]
[相关活性小分子]
TMP778物理化学性质
暂时没有任何物化性质资料
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