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LGK-974 (WNT974)

LGK-974 (WNT974)用途

LGK974是一种有效且特异性的 Porcupine (PORCN) 抑制剂,IC50 为0.1 nM。

LGK-974 (WNT974)名称

[ CAS 号 ]:
1243244-14-5

[ 中文名 ]:
2',3-二甲基-N-[5-(2-吡嗪基)-2-吡啶基]-[2,4'-联吡啶]-5-乙酰胺

[ 英文名 ]:
LGK-974 (WNT974)

[英文别名 ]:

LGK974

LGK-974 (WNT974)生物活性

[ 描述 ]:

LGK974是一种有效且特异性的 Porcupine (PORCN) 抑制剂,IC50 为0.1 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> 豪猪

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Porcupine[1]

[体外研究]

在PORCN放射性配体结合试验中,LGK974有效取代[3H] -GNF-1331,IC50为1 nM。 LGK974有效降低HN30细胞中Wnt依赖性AXIN2 mRNA水平,IC50为0.3 nM [1]。

[体内研究]

LGK974,一种靶向Porcupine的药物,一种Wnt特异性酰基转移酶。 LGK974有效抑制Wnt信号传导,在啮齿动物肿瘤模型中具有很强的功效,并且耐受性良好。对携带3和20mg/kg的非肿瘤大鼠进行毒理学研究。在3天每天3mg/kg的有效剂量下,LGK974耐受良好,在Wnt依赖性组织(包括肠,胃和皮肤)中没有异常的组织病理学发现。当大鼠每天施用20mg/kg的非常高剂量持续14天时,观察到肠上皮的丧失,这与肠组织稳态需要Wnt的概念一致[1]。

[激酶实验]

放射性配体结合测定：使用上述膜制剂，进行过滤结合测定。为了减少非特异性结合，如制造商所建议的，用0.1％BSA预涂96孔过滤板，然后用0.1％BSA洗涤四次。将膜制备物（50μg总蛋白）在含有6.6 nM 3H-GNF-1331的聚丙烯96孔板中，在存在或不存在测试化合物的情况下，在结合缓冲液（50mM Tris，pH 7.5,5mM MgCl 2,1mM）中孵育EDTA，0.1％BSA）加无EDTA的蛋白酶抑制剂混合物，最终体积为150μL，室温下3小时。然后将结合反应混合物转移到预涂的96孔过滤板中，过滤，并使用96针FilterMate收集器洗涤。使用Microplate Scintillation Counter TopCount获得放射性信号。使用Prism [1]进行曲线拟合。

[细胞实验]

使用HN30细胞和UMSCC细胞。对于TaqMan测定，将每孔2×10 6个细胞接种到六孔细胞培养板中，并用或不用LGK974以多点剂量反应进行处理。 48小时后收集RNA样品。对于集落形成测定，将每孔2×103个细胞接种到6孔细胞培养板中，有或没有化合物处理。细胞在1周后用结晶紫染色[1]。

[动物实验]

小鼠和大鼠[1]根据肿瘤体积随机化携带小鼠乳腺肿瘤病毒-Wnt1，HN30或SNU1076肿瘤的裸鼠（或裸鼠）。 LGK974以10％（体积/体积）柠檬酸盐缓冲液（pH 2.8）/ 90％（体积/体积）柠檬酸盐缓冲液（pH 3.0）或0.5％MC / 0.5％吐温80配制，并通过口服强饲法以剂量体积给药。 10μL/ g动物体重。每天监测体重，并且在肿瘤可触及后每周评估肿瘤大小三次。通过使用卡尺测量来确定肿瘤大小。用公式（长×宽×高）/ 2计算肿瘤体积。在第14天测定携带肿瘤的裸鼠（每个给药组n = 2）中LGK974的血浆浓度和暴露。通过连续眶后取样在1,3,7,16和5收集血液样品（50μL）。 24小时后服用。将血液样品离心，分离血浆并冷冻直至通过液相色谱/ MS / MS分析。对于耐受性研究，LGK974通过每天3或20mg / kg的口服强饲法每天一次给予携带非肿瘤的Wistar大鼠。尸检在研究结束时进行。将组织固定在10％（体积/体积）的中性缓冲福尔马林中，切片，并进行H＆E染色。

[参考文献]

[1]. Liu J, et al. Targeting Wnt-driven cancer through the inhibition of Porcupine by LGK974. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Dec 10;110(50):20224-9.

[2]. Tammela T, et al. A Wnt-producing niche drives proliferative potential and progression in lung adenocarcinoma. Nature. 2017 May 18;545(7654):355-359.

[相关活性小分子]

Wnt-C59 | GNF-6231 | IWP-L6 | N-((3-氟-2'-甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酰胺

LGK-974 (WNT974)物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
650.9±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₀N₆O

[ 分子量 ]:
396.444

[ 闪点 ]:
347.5±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
396.169861

[ PSA ]:
97.04000

[ LogP ]:
2.00

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.652

[ 储存条件 ]:
-20℃

LGK-974 (WNT974)安全信息

[ 海关编码 ]:
2933990090

LGK-974 (WNT974)合成路线

详细合成路线

LGK-974 (WNT974)海关

[ 海关编码 ]: 2933990090

[ 中文概述 ]:
2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%