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TAK-632

TAK-632用途

TAK-632 是一种有效的 pan-RAF 抑制剂,作用于 CRAF,BRAFV600E 和 BRAFWT,IC50 分别为 1.4,2.4 和 8.3 nM。

TAK-632名称

[ CAS 号 ]:
1228591-30-7

[ 中文名 ]:
N-[7-氰基-6-[4-氟-3-[[[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]苯氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺

[ 英文名 ]:
TAK-632

[英文别名 ]:

1SU
TAK-632
S7291
TAK632

TAK-632生物活性

[ 描述 ]:

TAK-632 是一种有效的 pan-RAF 抑制剂,作用于 CRAF,BRAFV600E 和 BRAFWT,IC50 分别为 1.4,2.4 和 8.3 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 极光激酶

信号通路 >> 表观遗传学 >> 极光激酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

c-Raf:1.4 nM (IC50)

Braf:8.3 nM (IC50)

Aurora B:66 nM (IC50)

PDGFRβ:120 nM (IC50)

PDGFRα:610 nM (IC50)

FGFR3:280 nM (IC50)

TIE2:740 nM (IC50)

IKKβ:3700 nM (IC50)

CDK1:790 nM (IC50)

CDK2:580 nM (IC50)

p38α:600 nM (IC50)

GSK3β:500 nM (IC50)

MEK1:3700 nM (IC50)

[体外研究]

TAK-632抑制PDGFRβ,FGFR3,GSK3β,CDK2,P38α,PDGFRα,TIE2和CDK1,IC50值范围为120-790nM。 CHK1,IKKβ和MEK1在1400-1700nM的IC50范围内被抑制。在1小时的预培养时间内,TAK-632以ATP竞争方式抑制BRAF和CRAF(在低ATP浓度下BRAF IC50：15nM; CRAF：8.1nM)。在高ATP浓度下,TAK-632对BRAF和CRAF的相应生化活性降低至58nM和62nM的IC50值.TAK-632在HMVII细胞中显示出对pMEK和pERK的强抑制,IC50值为49nM和50nM,分别[1]。 TAK-632在A375和SK-MEL-2细胞中均显示出强烈的抗增殖作用(A375细胞中GI50为40-190 nM,SK-MEL-2细胞中GI50为190-250 nM)[2]。

[体内研究]

TAK-632在pH 6.8磷酸盐缓冲液中显示出显着改善的溶解度(740μg/ mL),并且在大鼠中表现出显着的口服吸收(剂量为25mg/kg,AUC,32.47μg/ mL; F,51.7％)。在狗PK研究中,10mg/kg给予TAK-632也显示出优异的口服生物利用度(F：108％)。口服单次给予TAK-632在给药后8小时抑制肿瘤中的pERK,剂量范围为1.9 -24.1 mg/kg。特别地,用TAK-632给药9.7-24.1mg/kg强烈抑制pERK水平至对照的11％。在3.9-24.1mg/kg的剂量范围内,TAK-632表现出剂量依赖性抗肿瘤功效而没有严重的体重减轻。在9.7 mg/kg和24.1 mg/kg时观察到显着的肿瘤消退(分别为T/C = -2.1％和-12.1％)[1]。 TAK-632在60 mg/kg每日一次口服(T/C = 37％,P <0.001)或120 mg/kg每日一次(T/C = 29％,P <0.001)时表现出有效的抗肿瘤功效。使用SK-MEL-2异种移植模型在NRAS突变黑素瘤中没有严重毒性的21天[2]。

[激酶实验]

免疫沉淀的BRAF或CRAF与重组无活性MEK（K97R）在含有ATP / Mg2 +的激酶反应缓冲液中于30℃温育30分钟。 RAS / RAF野生型（A431，CsFb和HeLa），KRAS突变体（A549，HCT-116和MIA PaCa-2）和NRAS突变黑素瘤（GAK，HMV-II和SK-MEL-2））将细胞用指定浓度的TAK-632（0,0.32,1.6,8,40,200,1000和5000nM）处理2小时。通过蛋白质印迹分析[2]分析细胞裂解物。

[细胞实验]

使用Sulforhodamine B测定法或通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定法评估细胞活力（3次重复）。使用PCP软件计算产生50％生长抑制（GI50）的TAK-632的浓度。使用CalcuSyn软件计算组合指数（CI）。为了研究TAK-632的抗增殖活性，我们在携带突变的BRAF，NRAS或KRAS的各种细胞系中进行增殖测定。将HMV-II，SK-MEL-2或A375细胞与指定浓度的TAK-632和TAK-733共同处理72小时。测量细胞活力。计算EC50的CI值。将稳定表达NRASQ61K或ΔN-BRAF的A375细胞与指定浓度的TAK-632和TAK-733共同处理72小时。测量细胞活力。计算EC50的CI值[2]。

[动物实验]

小鼠[2]使用异种移植物植入的裸鼠。携带SK-MEL-2异种移植物的小鼠每天一次用载体或TAK-632处理指定浓度（每个处理组10只小鼠）连续21天。第0天表示治疗开始。肿瘤每周测量两次。携带SK-MEL-2异种移植物的小鼠每天一次（QD）用载体，60mg / kg（60mpk）的TAK-632或120mg / kg（120mpk）的TAK-632处理3天。在最终处理后的指定时间点获得肿瘤异种移植物，并通过Western印迹分析进行分析。具有分界线的单个印迹由单个电泳凝胶组合。条形图代表磷酸化ERK的光密度分析，归一化为载体处理的对照（平均值±SD）。

[参考文献]

[1]. Okaniwa M, et al. Discovery of a selective kinase inhibitor (TAK-632) targeting pan-RAF inhibition: design, synthesis, and biological evaluation of C-7-substituted 1,3-benzothiazole derivatives. J Med Chem. 2013 Aug 22;56(16):6478-94.

[2]. Nakamura A, et al. Antitumor activity of the selective pan-RAF inhibitor TAK-632 in BRAF inhibitor-resistant melanoma. Cancer Res. 2013 Oct 11.

[相关活性小分子]

TAK-632物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₇H₁₈F₄N₄O₃S

[ 分子量 ]:
554.515

[ 精确质量 ]:
554.103577

[ PSA ]:
139.33000

[ LogP ]:
5.30

[ 外观性状 ]:
light yellow solid

[ 折射率 ]:
1.660

[ 储存条件 ]:
-20℃

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