米哚妥林

米哚妥林用途

Midostaurin (CGP41231; PKC412) 是一种多靶点蛋白激酶抑制剂,抑制 PKCα/β/γ,Syk,Flk-1,Akt,PKA,c-Kit,c-Fgr,c-Src,FLT3,PDFRβ 和 VEGFR1/2的 IC50 在 16-500 nM。

米哚妥林名称

[ CAS 号 ]:
120685-11-2

[ 中文名 ]:
米哚妥林

[ 英文名 ]:
Midostaurin

[英文别名 ]:

4'-N-benzoylstaurosporine
Cgp 41 251
Midostaurin
4'-N-benzoyl staurosprine
Benzoylstaurosporine
PKC412
PKC-412

米哚妥林生物活性

[ 描述 ]:

Midostaurin (CGP41231; PKC412) 是一种多靶点蛋白激酶抑制剂,抑制 PKCα/β/γ,Syk,Flk-1,Akt,PKA,c-Kit,c-Fgr,c-Src,FLT3,PDFRβ 和 VEGFR1/2的 IC50 在 16-500 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> PKC

信号通路 >> TGF-beta/Smad 信号通路 >> PKC

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

nPKC-η:16 nM (IC50)

cPKC-α:22 nM (IC50)

cPKC-γ:24 nM (IC50)

cPKC-β1:30 nM (IC50)

cPKC-β2:31 nM (IC50)

nPKC-δ:33 nM (IC50)

nPKC-ε:1250 nM (IC50)

aPKC-ζ:465000 nM (IC50)

PPK:38 nM (IC50)

KDR:86 nM (IC50)

c-Syk:95 nM (IC50)

cdk1/cycB:570 nM (IC50)

Protein kinase A:570 nM (IC50)

c-Fgr:790 nM (IC50)

c-Src:800 nM (IC50)

Flt-1:912 nM (IC50)

EGF-R:1100 nM (IC50)

Myosin-light chain kinase:1900 nM (IC50)

Flk-1:3900 nM (IC50)

c-Lyn:4300 nM (IC50)

P70S6 kinase:5000 nM (IC50)

CSK:8000 nM (IC50)

[体外研究]

Midostaurin(PKC412)在体外对各种肿瘤和正常细胞系显示出广泛的抗增殖活性,并且能够在体外逆转Pgp介导的肿瘤细胞的多药耐药性。细胞暴露于Midostaurin(PKC412)导致细胞周期G2/M期的剂量依赖性增加伴随着增加的多倍性,细胞凋亡和对电离辐射的敏感性增加[1]。含有ponatinib的Midostaurin(PKC412)可诱导KIT-,Lyn-和STAT5活性的显着抑制,但不抑制HMC-1细胞和原发性肿瘤肥大细胞中的Btk [2]。 Midostaurin(PKC412)抑制造血Ba/F3细胞中的EN融合酪氨酸激酶。 Midostaurin(PKC412)以剂量依赖的方式显着抑制M0-91和IMS-M2细胞中的EN磷酸化[3]。

[体内研究]

Midostaurin(PKC412)在小鼠模型中强烈抑制视网膜新生血管形成以及激光诱导的脉络膜新生血管形成[1]。 Midostaurin(PKC412)(25 mg/kg,ip)保护K18 Arg90Cys过表达转基因小鼠的小鼠肝脏免受Fas诱导的细胞凋亡[4]。

[细胞实验]

通过台盼蓝染料排除测试确定增殖。将悬浮细胞在不同浓度的PKC412存在下以1×10 5个细胞/ mL的密度接种在六孔板中3天。在对照孔中，加入DMSO代替米索前列因素（PKC412）。处理后，将10μL细胞悬浮液与10μL0.4％台盼蓝混合，并使用血细胞计数器手动计数活细胞。结果计算为当细胞在不存在试剂的情况下生长时测量的值的百分比。所有实验一式三份进行[3]。

[动物实验]

在测定中使用K8缺陷型，K18缺陷型和人类K18 R90C过表达小鼠，年龄为6-8周。年龄和性别匹配的小鼠用Midostaurin（25mg / kg）治疗，每天治疗4天或用等体积的DMSO作为载体（两者都腹膜内给药）。在治疗后第5天，通过腹膜内注射Fas配体（Fas-L）（0.15μg/ g体重）诱导细胞凋亡。在Fas Ab注射前小鼠禁食过夜，对于Fas处理的小鼠，每个DMSO或Midostaurin（PKC412）组使用18只小鼠，而对于对照非Fas处理的小鼠，每个DMSO或Midostaurin（PKC412）组使用6只小鼠。。在Fas Ab注射后6小时通过CO 2吸入处死小鼠。通过心内穿刺收集血液，收集肝脏用于苏木精和伊红（HE）染色（在10％福尔马林中固定后）或在最佳切割温度化合物中冷冻用于免疫荧光染色[4]。

[参考文献]

[1]. Fabbro D, et al. PKC412--a protein kinase inhibitor with a broad therapeutic potential. Anticancer Drug Des. 2000 Feb;15(1):17-28.

[2]. Gleixner KV, et al. Synergistic growth-inhibitory effects of ponatinib and midostaurin (PKC412) on neoplastic mast cells carrying KIT D816V. Haematologica. 2013 Sep;98(9):1450-7.

[3]. Chi HT, et al. ETV6-NTRK3 as a therapeutic target of small molecule inhibitor PKC412. Biochem Biophys Res Commun. 2012 Dec 7;429(1-2):87-92.

[4]. Kwan R, et al. PKC412 normalizes mutation-related keratin filament disruption and hepatic injury in mice by promoting keratin-myosin binding. Hepatology. 2015 Dec;62(6):1858-69.

[5]. Fabbro D, et al. Inhibitors of protein kinases: CGP 41251, a protein kinase inhibitor with potential as an anticancer agent. Pharmacol Ther. 1999 May-Jun;82(2-3):293-301.

[相关活性小分子]