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1-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-3-(2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺

用途

CP-466722 是一种可逆的 ATM 抑制剂,IC50 值为 4.1 μM,但对 PI3K,PIKK 家族蛋白没有作用。

名称

[ CAS 号 ]:
1080622-86-1

[ 中文名 ]:
1-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-3-(2-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺

[ 英文名 ]:
CP-466722

[英文别名 ]:

S2245_Selleck
HMS3265A20
cc-85
HMS3265A19
HMS3265B19
CP466722
CP-466722

生物活性

[ 描述 ]:

CP-466722 是一种可逆的 ATM 抑制剂,IC50 值为 4.1 μM,但对 PI3K,PIKK 家族蛋白没有作用。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> ATM/ATR

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> ATM/ATR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

ATM:4.1 μM (IC50)

[体外研究]

CP-466722(CP466722,6-10μM)抑制IR诱导的ATM激酶活性,并且抑制可以快速且完全逆转。 CP466722(6,10μM)抑制小鼠细胞中p53诱导和ATM依赖性磷酸化,但CP466722不能抑制Chk1的ATR活性和ATR依赖性磷酸化。 CP466722(6μM)破坏细胞中依赖ATM的细胞周期检查点[1]。 CP466722(1μM)完全抑制MCF7细胞中的ATM依赖性磷酸化。 CP466722(10μM)可降低MCF7细胞中的pKAP1磷酸化,IC50为0.41μM。 CP466722(10μM)抑制pATM和pKAP1信号[2]。 CP-466722(CP466722,5-50μM)比MCF-7癌细胞更强烈地抑制SKBr-3癌细胞的增殖。 CP466722(10μM)在处理48小时后也略微增加了G1期MCF-7和SKBr-3细胞的比例[3]。

[激酶实验]

为了筛选ATM激酶活性的小分子抑制剂，进行体外激酶测定，并开发ELISA测定法，其测量ATM下游靶标p53的磷酸化状态。纯化重组GST-p53（1-101）和全长Flag标记的ATM和ATR用于ELISA和体外激酶测定。简言之，将Nunc 96孔Maxisorp板用PBS中的2μg纯化的重组GST-p53（1-101）包被过夜（4℃）。所有后续孵育均在室温下进行。将板洗涤（0.05％v / v-Tween / PBS），然后加入纯化的重组全长ATM激酶（30-60ng），最终体积为80μL反应缓冲液（20mM HEPES，50mM NaCl2，在化合物存在或不存在下，10mM MgCl 2,10mM MnCl 2,1mM DTT和1μMATP）。将包括CP-466722（10μM）的化合物一式两份加入板中，并孵育激酶测定法（90分钟）。洗涤平板（0.05％v / v-吐温/ PBS），封闭（1小时，1％w / v-BSA / PBS）并在抗磷酸化（Ser15）-p53抗体（1：1000 / PBS）之前冲洗。加入板中并孵育（1小时）。为了减少非特异性结合板，在用HRP缀合的山羊抗兔IgG二抗（1：5000 / PBS）温育（1小时）之前洗涤（0.05％v / v-Tween / PBS）。用TMB底物试剂检测与磷酸化GST-p53（1-101）蛋白连接的二抗。开发平板（15-30分钟）并在确定吸光度（λ450nm）之前停止反应（1M H 2 SO 4终浓度）。在ELISA测定中抑制ATM激酶活性的化合物的特征在于使用体外激酶测定法抑制ATM / ATR激酶。使用抗磷酸化（Ser15）-p53抗体的Western印迹用作ATM / ATR抑制的读数[1]。

[细胞实验]

将细胞一式三份（40,000个细胞/板）铺板，根据需要孵育，然后将培养基和胰蛋白酶消化的细胞组合并测定活力：Vi-CELL TM XR细胞活力分析仪[1]。

[参考文献]

[1]. Rainey MD, et al. Transient inhibition of ATM kinase is sufficient to enhance cellular sensitivity to ionizing radiation. Cancer Res. 2008 Sep 15;68(18):7466-74.

[2]. Guo K, et al. Development of a cell-based, high-throughput screening assay for ATM kinase inhibitors. J Biomol Screen. 2014 Apr;19(4):538-46.

[3]. Węsierska-Gądek J, et al. Interactions Between Ataxia Telangiectasia Mutated Kinase Inhibition, Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 Inhibition and BRCA1 Status in Breast Cancer Cells. J Cancer Prev. 2014 Jun;19(2):125-36.

[相关活性小分子]

渥曼青霉素 | Ceralasertib | Berzosertib (VE-822) | 2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮 | VE-821 | AZD0156 | 2-((2R,6S)-rel-2,6-二甲基吗啉基)-N-(5-(6-吗啉基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基)乙酰胺 | 4-[4-[(3R)-3-甲基-4-吗啉基]-6-[1-(甲基磺酰基)环丙基]-2-嘧啶基]-1H-吲哚 | AZD1390 | CGK733 | alpha,alpha-二甲基-4-[2-氧代-9-(3-喹啉基)-2H-[1,3]恶嗪并[5,4-c]喹啉-1(4H)-基]-苯乙腈 | KU 59403

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
642.3±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₇H₁₅N₇O₂

[ 分子量 ]:
349.347

[ 闪点 ]:
342.2±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
349.128723

[ PSA ]:
114.59000

[ LogP ]:
0.83

[ 外观性状 ]:
white to beige

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.737

[ 储存条件 ]:
2-8°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble0.5mg/mL, clear (warmed)

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H302

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xn

[ 风险声明 (欧洲) ]:
22

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport