Pacritinib

Pacritinib结构式
Pacritinib
常用名 Pacritinib 英文名 Pacritinib
CAS号 937272-79-2 分子量 472.579
密度 1.2±0.1 g/cm3 沸点 711.4±70.0 °C at 760 mmHg
分子式 C28H32N4O3 熔点 N/A
MSDSPacritinib的MSDS|SDS|pdf下载 N/A 闪点 384.0±35.7 °C

 Pacritinib用途


Pacritinib 是一种有效的野生型 JAK2 和 JAK2V617F 突变型抑制剂,IC50 分别为 23 nM 和 19 nM。Pacritinib 也抑制 FLT3 及其突变型 FLT3D835Y,IC50 分别为 22 nM 和 6 nM。

 Pacritinib名称

中文名 Pacritinib
英文名 (16E)-11-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-14,19-dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,16,21,23-decaene
英文别名 更多

 Pacritinib生物活性

描述 Pacritinib 是一种有效的野生型 JAK2 和 JAK2V617F 突变型抑制剂,IC50 分别为 23 nM 和 19 nM。Pacritinib 也抑制 FLT3 及其突变型 FLT3D835Y,IC50 分别为 22 nM 和 6 nM。
相关类别
靶点

JAK2V617F:19 nM (IC50)

JAK2wt:23 nM (IC50)

Tyk2:50 nM (IC50)

JAK3:520 nM (IC50)

JAK1:1280 nM (IC50)

FLT3D835Y:6 nM (IC50)

FLT3wt:22 nM (IC50)

体外研究 相对于JAK2,Pacritinib(SB1518)对TYK2的效力低两倍(IC50 = 50 nM),对JAK3的效力低23倍(IC50 = 520 nM),对JAK1的效力低56倍(IC50 = 1280 nM) 。当对照100nM Pacritinib在相当于其米氏常数(Km)的三磷酸腺苷浓度下测试时,其余评价的激酶显示<30%的抑制。 Pacritinib抑制MV4-11和MOLM-13细胞(两者都是源自由FLT3 ITD突变驱动的人急性髓性白血病的细胞系),IC50分别为47和67nM。 Pacritinib抑制Karpas 1106P和Ba / F3-JAK2V617F细胞(它们是依赖于JAK2信号传导的细胞系),IC50分别为348和160 nM [1]。将含有MV4-11细胞的FLT3-ITD用不同浓度的Pacritinib(SB1518)和pFLT3处理3小时,定量pSTAT5和pERK1 / 2水平。 Pacritinib导致pFLT3,pSTAT5,pERK1 / 2和pAkt的剂量依赖性降低,IC50分别为80,40,33和29nM。与MV4-11和MOLM-13细胞中的FLT3-ITD相比,RS4; 11中FLT3-wt的自磷酸化IC50高4倍(IC50 = 600nM)。然而,在低得多的Pacritinib浓度下检测到STAT5抑制作用(IC50 = 8 nM)[2]。
体内研究 为了评估Ba / F3-JAK2V617F植入模型中的功效,用Pacritinib(SB1518)以50或150mg / kg poqd的剂量处理小鼠13天,在细胞接种后4天开始药物给药。在研究终止时,载体对照小鼠表现出脾肿大和肝肿大(分别为~7和1.3倍),使人联想到症状性骨髓纤维化患者的症状。 150 mg / kg poqd的SB1518治疗显着改善所有这些症状,脾脏重量正常化60%(±9%),肝脏重量正常化92%(±5%),耐受性良好,没有明显的体重减轻或任何血液学毒性,包括血小板减少和贫血[1]。在大鼠中,Pacritinib(SB1518)显示出适度快速吸收(tmax = 4 h),峰值浓度为114 ng / mL,AUC为599 ng•h / mL,单次终末半衰期为6 h口服剂量为10毫克/千克。在犬中,Pacritinib(SB1518)被迅速吸收(tmax = 2.0 h),峰值浓度为~12 ng / mL,AUC为53 ng•h / mL,单次口服后终末半衰期为3.4 h剂量为3毫克/千克[3]。
溶解度
体外:

DMSO:5.4 mg / mL(11.43 mM;需要超声波和加热)

储备液
1 mM 2.1160 mL 10.5802 mL 21.1604 mL
5 mM 0.4232 mL 2.1160 mL 4.2321 mL
10 mM 0.2116 mL 1.0580 mL 2.1160 mL
激酶实验 所有测定均在384孔白色微量滴定板中进行。化合物(例如,Pacritinib)从10μM开始以8个步骤连续稀释4倍。反应混合物由25μL测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.5,10mM MgCl 2,5mM MnCl 2,1mM DTT,0.1mM Na 3 VO4,5mMβ-甘油磷酸盐)组成。对于FLT3测定,该反应含有2.0μg/ mL FLT3酶,5μM聚(Glu,Tyr)底物和4μMATP。对于JAK1测定,该反应含有2.5μg/ mL的JAK1酶,10μM的聚(Glu,Ala,Tyr)底物和1.0μM的ATP。对于JAK2测定,该反应含有0.35μg/ mL的JAK2酶,10μM的聚(Glu,Ala,Tyr)底物和0.15μM的ATP。对于JAK3测定,该反应含有3.5μg/ mL的JAK3酶,10μM的聚(Glu,Ala,Tyr)底物和6.0μM的ATP。对于TYK2测定,该反应含有2.5μg/ mL的TYK2酶,10μM的聚(Glu,Ala,Tyr)底物和0.15μM的ATP。将反应物在室温下温育2小时,然后加入13μLPKLight检测试剂。孵育10分钟后,在多标签平板读数器上读取发光信号[1]。
细胞实验 使用SET-2和Karpas 1106P细胞,以及Ba / F3-JAK2V617F-GFP-Luc细胞。对于96孔板中的增殖测定,将细胞以30-50%汇合接种,并在第二天用化合物(例如,Pacritinib)(一式三份)以高达10μM的浓度处理48小时。使用CellTiter-Glo测定监测细胞活力。绘制剂量 - 反应曲线以使用XL-fit软件确定化合物的IC 50值[1]。
动物实验 小鼠[1]使用12周龄的雌性无胸腺BALB / c裸鼠(BALB / cOlaHsd-Foxn1nu);使用9-10周龄的雌性SCID米色小鼠(CB17.Cg-PrkdcscidLystbg / Crl)。对于SET-2白血病模型,在严重联合免疫缺陷的米色小鼠的右侧皮下注射5×106个肿瘤细胞。将细胞重悬于50μL无血清生长培养基中,与Matrigel 1:1混合,并以100μL的总体积注射。通过卡尺测量确定肿瘤体积,并且当肿瘤达到280mm 3的平均体积(肿瘤体积(mm 3)=(w 2×1)/ 2)31天后开始药物治疗。该研究使用每组12只小鼠进行,并且在第18天给药后3小时处死动物。计算肿瘤生长抑制。对于功效研究,通过口服强饲法(10mL / kg体重)治疗小鼠,剂量为50至150mg / kg SB1518。大鼠和狗[3]在该研究中使用雄性Wistar大鼠(6-8周龄,体重270至325g)和雄性Beagle犬(6-7个月大,体重9-11kg)。狗和大鼠的口服剂量分别为3和10mg / kg。通过管饲法将剂量作为悬浮液(0.5%甲基纤维素和0.1%吐温80)给予大鼠,并作为明胶胶囊给予狗。在口服给药后,在含有K3EDTA作为抗凝剂的管中的不同时间点(0至24小时)收集连续血液样品(狗的颈静脉和大鼠的上腔静脉),并离心,分离血浆并储存于 - 70℃直至分析。通过LC / MS / MS处理和分析血浆样品。使用WinNonlin通过非房室方法估计药代动力学参数。
存储
粉末 -20℃下 3年
4℃下 2年
在溶剂中 -80℃下 6个月
-20℃下 1个月
运输 室温;可能会有所不同
SMILES C1(COC/C=C/COCC2=C(OCCN3CCCC3)C=CC4=C2)=CC=CC(C5=N/C(NC=C5)=N\4)=C1
参考文献

[1]. Hart S, et al. SB1518, a novel macrocyclic pyrimidine-based JAK2 inhibitor for the treatment of myeloid and lymphoid malignancies. Leukemia. 2011 Nov;25(11):1751-9.

[2]. Hart S, et al. Pacritinib (SB1518), a JAK2/FLT3 inhibitor for the treatment of acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 2011 Nov;1(11):e44.

[3]. William AD, et al. Discovery of the macrocycle 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene (SB1518), a potent Janus kinase 2/fms-like tyrosine kinase-3 (JA

相关活性
小分子
巴瑞克替尼 | 吉瑞替尼 | 奎扎替尼 | 乌帕替尼 | Momelotinib | 5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺 | N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯磺酰胺 | (2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-丙烯酰胺 | CHZ868 | AT9283 | N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺 | 伊他替尼 | 赛度替尼 | 利尼伐尼 | 盐酸巴多昔芬
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 Pacritinib物理化学性质

密度 1.2±0.1 g/cm3
沸点 711.4±70.0 °C at 760 mmHg
分子式 C28H32N4O3
分子量 472.579
闪点 384.0±35.7 °C
精确质量 472.247437
PSA 68.74000
LogP 4.23
蒸汽压 0.0±2.3 mmHg at 25°C
折射率 1.574

 Pacritinib英文别名

SB1518
Pacritinib
((2E,16E)-11-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]-14,19-dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaene
(16E)-11-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-14,19-dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.1.1]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,16,21,23-decaene
14,19-Dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.1.1]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-decaene, 11-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-, (16E)-
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参考价格:$77/10mM*1mLinDMSO

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