2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺

更新时间:2024-01-11 10:56:43

2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺结构式
2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺结构式
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常用名 2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺 英文名 A-966492
CAS号 934162-61-5 分子量 324.352
密度 1.3±0.1 g/cm3 沸点 605.5±65.0 °C at 760 mmHg
分子式 C18H17FN4O 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 320.0±34.3 °C

 用途


A-966492 是一种新颖的,有效的 PARP1 和 PARP2 抑制剂,Ki 值为 1 nM 和 1.5 nM。

 名称

中文名 2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺
英文名 2-[2-fluoro-4-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]phenyl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide
英文别名 更多

 生物活性

描述 A-966492 是一种新颖的,有效的 PARP1 和 PARP2 抑制剂,Ki 值为 1 nM 和 1.5 nM。
相关类别
靶点

PARP-1:1 nM (Ki)

PARP-2:1.5 nM (Ki)

体外研究 A-966492是最有效的PARP抑制剂之一。在全细胞试验中,A-966492显示出对PARP-1酶的优异效力,Ki为1nM,EC50为1nM。 A-966492以剂量依赖性方式显着增强TMZ的功效。此外,A-966492在多个物种中具有口服生物利用度,穿过血脑屏障,并且似乎分布到肿瘤组织中。 A-966492代表了一种有前途的,结构多样的苯并咪唑类似物,并且在临床前进一步表征[1]。
体内研究 A-966492在B16F10皮下鼠黑色素瘤模型中与替莫唑胺组合以及在MX-1乳腺癌异种移植模型中显示出良好的体内功效,作为单一药剂和与卡铂组合。此外,A-966492具有优异的药物性质,并且已经证明了与TMZ和卡铂组合的临床前小鼠肿瘤模型的体内功效,以及BRCA1缺陷型MX-1肿瘤模型中的单一药剂活性。 A-966492的进一步特征在于Sprague-Dawley大鼠,比格犬和食蟹猴,A-966492表明口服生物利用度为34-72%,半衰期为1.7-1.9小时。在体内,A-966492证明了TMZ在鼠B16F10同基因黑素瘤模型中的功效的显着增强,其中A-966492组合组显示出优异的功效[1]。
激酶实验 酶测定在含有50mM Tris,pH 8.0,1mM二硫苏糖醇(DTT)和4mM MgCl 2的缓冲液中进行。 PARP反应含有1.5μM[3H] -NAD +(1.6μCi/ mmol),200nM生物素化组蛋白H1,200nM slDNA和1nM PARP-1或4nM PARP-2酶。利用基于SPA珠的检测的自身反应在白色96孔板中以100μL体积进行。通过向50μL含有PARP和DNA的2x酶混合物中加入50μL的2X NAD +底物混合物来引发反应。通过加入150μL的1.5mM苯甲酰胺终止这些反应(相对于其IC 50约为1×103倍)。将170μL量的终止反应混合物转移至链霉抗生物素蛋白包被的闪板上,温育1小时,并使用TopCount微孔板闪烁计数器计数。 Ki数据由各种底物浓度下的抑制曲线确定。
细胞实验 将C41细胞用A-966492在96孔板中处理30分钟。用1mM H 2 O 2破坏DNA 10分钟激活PARP。用冰冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞一次,并用预冷的甲醇/丙酮(7:3)在-20℃下固定10分钟。将它们风干后,将板用PBS再水合并用PBS-Tween(0.05%)(封闭溶液)中的5%脱脂奶粉在室温下封闭30分钟。将细胞与抗PAR抗体10H(1:50)在封闭溶液中在室温下孵育60分钟,然后用PBS-Tween20洗涤五次,并与山羊抗小鼠荧光素5(6) - 异硫氰酸酯(FITC)一起孵育 - 偶联抗体(1:50)和1μg/ mL 40,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)在室温下封闭溶液中60分钟。用PBS-Tween20洗涤5次后,使用设定在FITC的激发和发射波长的fmax荧光微孔板读数器或DAPI的激发和发射波长进行分析。 PARP活性(FITC信号)用细胞数(DAPI)标准化。
动物实验 在研究第0天,将0.2cc量的1:10稀释的45%基质胶和45%Spinner MEM中的肿瘤brei皮下注射到雌性SCID小鼠的胁腹中。使肿瘤生长至指定大小,然后随机化至治疗组(N = 10只小鼠/组)。 PARP抑制剂治疗在第14天开始,在第16天开始顺铂治疗。在肿瘤接种后的不同间隔,使用校准的微量捕获器连续测量各个肿瘤尺寸,并计算肿瘤体积。
参考文献

[1]. Penning TD, et al. Optimization of phenyl-substituted benzimidazole carboxamide poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors: identification of (S)-2-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-2-yl)phenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide (A-966492), a highly potent and efficacious

 物理化学性质

密度 1.3±0.1 g/cm3
沸点 605.5±65.0 °C at 760 mmHg
分子式 C18H17FN4O
分子量 324.352
闪点 320.0±34.3 °C
精确质量 324.138641
PSA 84.79000
LogP 0.96
外观性状 粉末
蒸汽压 0.0±1.7 mmHg at 25°C
折射率 1.665
储存条件 -20℃

 英文别名

1H-Benzimidazole-7-carboxamide, 2-[2-fluoro-4-[(2S)-2-pyrrolidinyl]phenyl]-
ex-7208
qcr-142
x7570
2-{2-Fluoro-4-[(2S)-2-pyrrolidinyl]phenyl}-1H-benzimidazole-4-carboxamide
A-966492
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