| 描述 |
马来酸奈拉替尼(HKI-272)是一种口服、不可逆、高选择性的HER2和EGFR抑制剂,IC50分别为59 nM和92 nM[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
HER2:59 nM (IC50)
EGFR:92 nM (IC50)
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| 体外研究 |
奈拉替尼对其他丝氨酸-苏氨酸激酶(如Akt、细胞周期蛋白D1/cdk4、细胞周期素E/cdk2、细胞细胞周期蛋白B1/cdk1、IKK-2、MK-2、PDK1、c-Raf和Tpl-2)以及酪氨酸激酶c-Met[1]无活性。奈拉替尼(0.5 ng/mL–5μg/mL,2天)抑制显示高水平HER-2的细胞系(3T3/neu、SK-Br-3和BT474)的增殖,并且在既不表达HER-1也不表达EGFR的细胞系中(3T33、MDA-MB-435和SW620)[1]。奈拉替尼(0-2nM,12-16h)将BT474细胞周期阻滞在G1-S期[1]。奈拉替尼导致MAPK和Akt磷酸化的抑制、细胞周期蛋白D1水平的下调和p27的诱导[1]。细胞增殖测定[1]细胞系：3T3、3T3/neu、SK-Br-3、BT 474、A431、MDA-MB-435和SW620浓度：0.5ng/mL–5μg/mL孵育时间：2天(BT474为6天)结果：抑制细胞增殖,对3T3,3T3/neu、SK-Br-4、BT 472、A434、MDA/MB-434和SW620细胞的IC50值分别为700±78、3±0.14、2±0.18、2±1.06、81±9、960±165和690±84 nM。这就是为什么,分别地Western Blot分析[1]细胞系：BT474或A431细胞浓度：0、2、10、50、100和200 nM孵育时间：3 h结果：在5 nM时,BT474细胞中配体非依赖性受体磷酸化降低50%(IC50),在相当剂量(IC50=3 nM)下抑制A431中EGFR的EGF依赖性磷酸化。有效抑制BT474细胞中MAPK和Akt的磷酸化。细胞周期分析[1]细胞系：BT474浓度：0–2 nM孵育时间：12–16 h结果：阻止细胞周期进展,导致G1-S期阻滞,在2 nM浓度下观察到细胞周期S(DNA合成)期细胞数量减少50%。
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| 体内研究 |
奈拉替尼(HKI-272)(0-80 mg/kg/天；即42天)对表达高水平HER-2或EGFR的癌细胞显示出抗癌活性[1]。动物模型：雌性无胸腺(裸鼠)小鼠,肿瘤异种移植物[1]剂量：10、20、40、60或80 mg/kg/天给药：灌胃,42天结果：在3T3/neu、BT474、SK-OV-3和A431异种移生物中以剂量依赖性方式减少肿瘤生长,但在MX-1和MCF-7异种移动物中不活跃。抑制BT474异种移细胞中HER-2的磷酸化。
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| 参考文献 |
[1]. Rabindran SK, et al. Antitumor activity of HKI-272, an orally active, irreversible inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase. Cancer Res, 2004, 64(11), 3958-3965.
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