双马来酸盐阿法替尼

更新时间:2019-06-14 12:04:22

双马来酸盐阿法替尼结构式
双马来酸盐阿法替尼结构式
常用名 双马来酸盐阿法替尼 英文名 Afatinib dimaleate
CAS号 850140-73-7 分子量 718.083
密度 N/A 沸点 N/A
分子式 C32H33ClFN5O11 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 N/A

 双马来酸盐阿法替尼用途


Afatinib dimaleate是不可逆的 EGFR 家族抑制剂,抑制EGFRwt,EGFRL858R,EGFRL858R/T790M 和 HER2的 IC50 分别为0.5 nM,0.4 nM,10 nM 和 14 nM。

 双马来酸盐阿法替尼名称

中文名 双马来酸盐阿法替尼
英文名 afatinib dimaleate
中文别名 阿法替尼二马来酸盐 | 顺丁烯二酸盐 | 马来酸阿法替尼 | 阿法替尼双马来酸盐
英文别名 更多

 双马来酸盐阿法替尼生物活性

描述 Afatinib dimaleate是不可逆的 EGFR 家族抑制剂,抑制EGFRwt,EGFRL858R,EGFRL858R/T790M 和 HER2的 IC50 分别为0.5 nM,0.4 nM,10 nM 和 14 nM。
相关类别
靶点

EGFR:0.5 nM (IC50)

HER2:14 nM (IC50)

EGFRL858R:0.4 nM (IC50)

EGFRL858R/T790M:10 nM (IC50)

体外研究 在无细胞体外激酶测定中,Afatinib(BIBW2992)dimaleate显示出对抗EGFR和HER2的野生型和突变形式的有效活性,类似于吉非替尼对L858R EGFR的效力,但对抗吉非替尼抗性的活性约高100倍。 L858R-T790M EGFR双突变体,IC50为10 nM。此外,BIBW2992与拉帕替尼和卡那替尼相比具有抗HER2的体外效力,IC50为14nM。该评估中最敏感的激酶是lyn,IC50为736 nM [1]。 Afatinib是这些ErbB家族受体的不可逆抑制剂。食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞系对Afatinib敏感,IC50浓度在较低的微摩尔范围内(孵育48小时:HKESC-1 = 78 nM,HKESC-2 = 115 nM,KYSE510 =3.182μM,SLMT-1 =4.625μM,EC-1 =1.489μM;孵育72小时:HKESC-1 = 2 nM,HKESC-2 = 2 nM,KYSE510 =1.090μM,SLMT-1 =1.161μM,EC-1 = 109 nM)最大生长抑制超过95%。 Afatinib可以剂量和时间依赖的方式强烈诱导HKESC-2和EC-1中的G0 / G1细胞周期停滞[2]。
体内研究 一旦治疗开始,阿法替尼(15mg / kg)强烈抑制HKESC-2肿瘤的生长。车辆的平均肿瘤大小和终点处理分别为348±24 mm3和108±36 mm3,两者之间存在显着差异。显然,在Afatinib给药结束后,肿瘤大小不会在短时间内反弹。在整个治疗过程中体重没有快速变化表明Afatinib的毒性很小,这种药物耐受性良好[2]。
激酶实验 感染后72小时,用HEPEX(20mM HEPES pH 7.4,100mM NaCl,10mMβ-甘油磷酸盐,10mM对硝基苯基磷酸盐,30mM NaF,从Sf9生物质中提取EGFR激酶结构域-GST融合蛋白, 5 mM EDTA,5%甘油,1%Triton X-100,1 mM Na3VO4,0.1%SDS,0.5μg/ mL胃蛋白酶抑制剂A,抑肽酶20 KIU / mL,Leupeptin2μg/ mL,苯甲脒1 mM,2.5μg/ mL 3,4-二氯异香豆素,2.5μg/ mL反式环氧琥珀酰基-L-亮氨酰-L-酰氨基丁烷和0.002%PMSF)并用于测定IC 50值。每个100μL酶反应在50%Me2SO中含有10μLAfatinib(BIBW2992),20μL底物溶液(200 mM HEPES pH 7.4,50 mM Mg-acetate,2.5 mg / mL poly(EY),5μg/ mL bio -pEY)和20μL酶制剂。通过加入50μL在10mM MgCl 2中制备的100μMATP溶液开始酶促反应。测定在室温下进行30分钟,并通过加入50μL终止溶液(在20mM HEPES pH 7.4中的250mM EDTA)终止。将100μL转移至链霉抗生物素蛋白包被的微量滴定板,在室温下孵育60分钟后,用200μL洗涤溶液(50mM Tris,0.05%Tween20)洗涤板。向孔中加入100μL等份的HRPO标记的抗PY抗体(PY20H Anti-Ptyr:HRP,由Transduction Laboratories提供)250ng / mL。孵育60分钟后,将板用200μL洗涤溶液洗涤三次。然后用100μLTMB过氧化物酶溶液(A:B = 1:1)显色样品。 10分钟后停止反应。将板转移至ELISA读数器并在OD 450nm下测量消光。所有数据点一式三份执行[1]。
细胞实验 将人ESCC细胞系EC-1,HKESC1和HKESC2,SLMT1和KYSE510在含有10%胎牛血清(FBS)的RPMI中培养。使用MTT通过比色测定评估细胞毒性。将肿瘤细胞在各孔培养基中的48孔板(每孔3000-8000个细胞)中培养。在细胞铺板后24小时加入完全培养基中的阿法替尼,并在37℃,5%CO 2下培养48和72小时。细胞生长抑制表示为用酶标仪在570nm处测量的对照培养物的吸光度百分比,并且通过GraphPad PRISM计算50%的最大生长抑制(IC 50)。在每个实验中,对于每种药物浓度(n = 3)进行一式三份孔,并且在三个独立实验中重复测定[2]。
动物实验 小鼠[2]使用体重约16-20克的六周龄雌性无胸腺裸鼠(nu / nu)。通过将HKESC-2(重悬于50μLHBSS缓冲液中的6×104细胞)皮下接种到裸鼠的两侧,建立ESCC异种移植物。当肿瘤大小达到4-6mm直径时,它们在治疗(15mg / kg)或载体对照组中随机化。用于治疗的阿法替尼通过在给药前溶解在0.5%甲基纤维素中来制备。通过口服强饲法将药物或媒介物以5天的时间表给予小鼠,加上2天,连续两周。通过用卡尺监测肿瘤大小的变化来评估药物功效。用公式肿瘤体积=(宽度2×长度)/ 2计算肿瘤体积。
参考文献

[1]. Li D, et al. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene. 2008 Aug 7;27(34):4702-11.

[2]. Wong CH, et al. Preclinical evaluation of afatinib (BIBW2992) in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Am J Cancer Res. 2015 Nov 15;5(12):3588-99

 双马来酸盐阿法替尼物理化学性质

分子式 C32H33ClFN5O11
分子量 718.083
精确质量 717.184937
PSA 241.30000
LogP 4.53600

 双马来酸盐阿法替尼安全信息

海关编码 29339900

 双马来酸盐阿法替尼英文别名

2-Butenamide, N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-, (2E)-, (2Z)-2-butenedioate (1:2)
(2E)-N-(4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-{[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy}quinazolin- 6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide bis[hydrogen (2Z)-but-2-enedioate]
Afatinib maleate (JAN)
Gilotrif (TN)
Afatinib dimaleate (USAN)
2-Butenamide, N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]- 6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-, (2E)-, (2Z)-2-butenedioate (1:2)
(Z)-but-2-enedioic acid,(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyquinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide
BIBW 2992MA2
Afatinib dimaleate
(2E)-N-{4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[(3S)-tetrahydro-3-furanyloxy]-6-quinazolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide (2Z)-2-butenedioate (1:2)
Afatinib maleate
Gilotrif
BIBW2992 DiMaleate
Afatinib (dimaleate)
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参考价格:$66/10mM*1mLinDMSO

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