Olcegepant盐酸盐

更新时间:2024-01-02 09:19:20

Olcegepant盐酸盐结构式
Olcegepant盐酸盐结构式
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常用名 Olcegepant盐酸盐 英文名 Olcegepant hydrochloride
CAS号 586368-06-1 分子量 906.11
密度 N/A 沸点 N/A
分子式 C38H47Br2N9O5.HCl 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 N/A

 Olcegepant盐酸盐用途


Olcegepant hydrochloride (BIBN4096BS hydrochloride) 是高效选择性的降钙素基因相关肽 (CGRP) 的拮抗剂, 对人类CGRP的Ki值为14.4 pM。

 Olcegepant盐酸盐名称

中文名 Olcegepant盐酸盐
英文名 Olcegepant (hydrochloride)
英文别名 更多

 Olcegepant盐酸盐生物活性

描述 Olcegepant hydrochloride (BIBN4096BS hydrochloride) 是高效选择性的降钙素基因相关肽 (CGRP) 的拮抗剂, 对人类CGRP的Ki值为14.4 pM。
相关类别
靶点

IC50: 0.03 nM (CGRP1)[1] Ki: 14.4 pM (hCGRP)[2]

体外研究 与肽拮抗剂CGRP8-37相比,Olcegepant对人CGRP受体的亲和力高于内源性配体CGRP,亲和力高150倍。 Olcegepant逆转人脑血管中CGRP介导的血管舒张,并在偏头痛病理生理学的替代动物模型中抑制神经源性血管舒张[1]。 Olcegepant(BIBN4096BS)对灵长类CGRP受体非常有效,对人CGRP受体表现出14.4±6.3(n = 4)pM的亲和力(Ki)[2]。几个证据表明降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂可以作为一种新的流产偏头痛治疗。 Olcegepant(BIBN4096BS)对SK-N-MC细胞中存在的CGRP受体表现出竞争性拮抗作用。用敏感的肌动描记术技术研究分离的人脑,冠状动脉和网膜动脉。 CGRP诱导浓度依赖性松弛,其以竞争性方式被Olcegepant拮抗[3]。
体内研究 Olcegepant(BIBN4096BS)剂量在1到30微克/千克(iv)之间,可以抑制刺激三叉神经节释放的CGRP对mar猴面部血流的影响[2]。使用Olcegepant(900μg/ kg)进行预处理可以抑制辣椒素诱导的整个脊柱三叉神经核中Fos的表达达57%。相比之下,Olcegepant预处理不会改变三叉神经节中磷酸化细胞外信号调节激酶的表达[4]。 Olcegepant(0.3至0.9mg/kg,iv)显着降低CCI-ION大鼠的机械性异常性疼痛。 Olcegepant(0.6 mg/kg,iv)显着降低三叉神经脊髓中c-Fos免疫标记细胞的数量和ATF3转录物(神经元损伤的标志物)的上调,而不是CCI三叉神经节中白细胞介素-6的上调。 -ION大鼠[5]。
激酶实验 125I-hCGRP用作放射性配体。温育缓冲液含有(以mM计):Tris 50,NaCl 150,MgCl 2 5和EDTA 1,(乙二胺四乙酸)pH 7.4。将膜匀浆在室温下与50μM125I-hCGRP和递增浓度的Olcegepant(BIBN4096BS)一起温育180分钟。使用细胞收集器通过GF / B玻璃纤维过滤器过滤终止温育。蛋白质结合的放射性在γ计数器中测定。非特异性结合定义为在1μMCGRP存在下结合的放射性。通过基于一个结合位点模型的非线性回归分析获得IC 50值[2]。
细胞实验 用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞,然后在无血清MEM中与300μM异丁基甲基黄嘌呤在37℃下预孵育30分钟。加入α-CGRP-(S-37)或Olcegepant(BIBN4096BS)并孵育细胞用于加入CGRP前10分钟。继续温育15分钟,然后用PBS洗涤细胞并进行cAMP测定。通过使用100nM CGRP来定义基础上的最大刺激。使用Prism [3]生成剂量 - 反应曲线。
动物实验 用Olcegepant(0.3,0.6和0.9mg / kg,尾静脉静脉注射[iv]),Naratriptan(0.1和0.3mg / kg皮下[sc])或它们各自的载体急性治疗大鼠。对于联合治疗,在Naratriptan(0.1mg / kg,sc)之前30分钟施用Olcegepant(0.3mg / kg,iv)。剂量和给药途径基于先前的报道。对于亚慢性治疗,CCI-ION和假手术大鼠每天注射两次,持续4天(上午10点和下午6点)与Olcegepant(0.6mg / kg,iv)或其载体,从结扎后第15天开始。在von Frey细丝测试之前,在随后的第二天(结扎后第19天)进一步注射Olcegepant(0.6mg / kg,iv)或媒介物。
参考文献

[1]. Rudolf K, et al. Development of human calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor antagonists. 1. Potent and selective small molecule CGRP antagonists. 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazine: the first CGRP antagonist for clinical trials in acute migraine. J Med Chem. 2005 Sep 22;48(19):5921-31.

[2]. Doods H, et al. Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist. Br J Pharmacol. 2000 Feb;129(3):420-3.

[3]. Edvinsson L, et al. Effect of the CGRP receptor antagonist BIBN4096BS in human cerebral, coronary and omentalarteries and in SK-N-MC cells. Eur J Pharmacol. 2002 Jan 2;434(1-2):49-53.

[4]. Sixt ML, et al. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist Olcegepant acts in the spinal trigeminal nucleus. Brain. 2009 Nov;132(Pt 11):3134-41.

[5]. Michot B, et al. Differential effects of calcitonin gene-related peptide receptor blockade by Olcegepant on mechanical allodynia induced by ligation of the infraorbital nerve vs the sciatic nerve in the rat. Pain. 2012 Sep;153(9):1939-48.

 Olcegepant盐酸盐物理化学性质

分子式 C38H47Br2N9O5.HCl
分子量 906.11
储存条件 -20°C,密闭,干燥

 Olcegepant盐酸盐英文别名

N-{(2S)-6-Amino-1-oxo-1-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-2-hexanyl}-3,5-dibromo-Nα-{[4-(2-oxo-1,4-dihydro-3(2H)-quinazolinyl)-1-piperidinyl]carbonyl}-D-tyrosinamide hydrochloride (1:1)
1-Piperidinecarboxamide, N-[(1R)-2-[[(1S)-5-amino-1-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]carbonyl]pentyl]amino]-1-[(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methyl]-2-oxoethyl]-4-(1,4-dihydro-2-oxo-3(2H)-quinazolinyl)-, hydrochloride (1:1)
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