| 描述 |
NS 1738 是一种新型的 α7 nAChR 正向变构调节剂。在卵母细胞实验中,正调节 α7nAChR,EC50 为 3.4 μM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
EC50: 3.4 μM (α7 nAChR, in oocyte experiments)[1]
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| 体外研究 |
NS1738通过增加所有浓度的乙酰胆碱(ACh)诱发电流的峰值幅度起作用;因此,它增加了ACh的最大功效。将峰值电流幅度与用于预孵育的NS1738浓度的对数绘图显示出S形浓度-响应关系,其与Hill方程(EC50 =3.4μM)非常吻合。在相似的实验条件下,NS1738在大鼠α7nAChR(EC50 =3.9μM)中显示出相当的功效和效力[1]。
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| 体内研究 |
为了估计NS1738渗透血脑屏障的能力,给大鼠腹膜内施用10mg/kg NS1738。在注射后约30分钟测量峰值脑浓度,并且在该剂量下它们达到~80ng/mL(~200nM)。进入脑的化合物的量与血浆中的化合物的量之比是AUC脑/ AUC血浆= 0.50。血浆的半衰期估计为42分钟。 NS1738与体外分离的肝微粒体的孵育表明,在小鼠和大鼠中,大约60％和75％的NS1738分别在1小时内通过细胞色素P450系统代谢。在初次暴露于幼年大鼠(T1)后立即以10和30mg/kg腹膜内施用NS1738的成年大鼠显示随后暴露于相同幼年(T2)2小时后的研究持续时间显着降低(T2/T1比率)分别为0.69±0.13和0.61±0.07)[1]。
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| 激酶实验 |
除非另有说明，否则制备在0-4℃下进行。将体重150-250g的雄性Wistar大鼠的大脑皮层和海马在含有118mM NaCl，4.8mM KCl，1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2，pH7.5的15ml 20mM HEPES缓冲液中匀浆10秒。使用Ultra-Turrax均质机。将组织悬浮液以27,000g离心10分钟。弃去上清液，通过在20mL新鲜缓冲液中以27,000g离心10分钟将沉淀洗涤两次，并将最终沉淀重悬于含有0.01％牛血清白蛋白（35mL / g原始组织）的新鲜缓冲液中。反应混合物由500μL匀浆，25μL[3H]α-BgTx和25μL缓冲液或（ - ） - 尼古丁（1 mM以定义非特异性结合）组成，获得0.05的结合饱和度曲线。在不存在和存在10μMNS1738的情况下，10nM [3H]α-BgTx。使用三个样品分别测定每种浓度下的结合，以进行总体和非特异性结合。在37℃温育2小时后，加入5mL含0.05％聚乙烯亚胺的冰冷HEPES缓冲液终止反应，将溶液直接倒入GF / C玻璃纤维滤器（预浸0.1中）吸附后，聚乙烯亚胺％至少0.5小时，立即用2×5mL冰冷的缓冲液洗涤。通过常规液体闪烁计数确定过滤器上的放射性量。测量蛋白质浓度[1]。
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| 动物实验 |
使用大鼠[1] Sprague-Dawley大鼠。使成年（2-4个月; 400-450g）和幼年（50-60g）动物在开始前适应试验室90至120分钟。适应后，将成年大鼠单独放入各自的试验笼中。在短暂的适应期（30分钟）后，允许它们与幼年大鼠相互作用5分钟（试验; T1）。在交互式试验期间，成年人表现出调查行为，其中包括对少年的密切跟踪，梳理和/或嗅探，试验持续时间的40％至50％。以秒为单位记录调查交互的时间。然后取出幼年大鼠，立即给成年大鼠施用不同剂量的NS1738（10和30mg / kg NS-1738 ip）[在5％乙醇/ 95％羟丙基-B-环糊精（34％溶液）中制备）; 2.0 mL / kg ip]或尼古丁（0.1 mg / kg ip），然后将它们放回家笼中。 120分钟后在同一测试笼中进行第二次5分钟交互试验（T2），再次监测成年大鼠的调查行为并记录时间。计算在T2中投入熟悉的少年所花费的时间的识别率除以在T1中调查少年所花费的时间。
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| 参考文献 |
[1]. Timmermann DB, et al. An allosteric modulator of the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor possessing cognition-enhancing properties in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Oct;323(1):294-307.
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