N6-[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基)-2-嘧啶基]氨基]乙基]-3-硝基-2,6-吡啶二胺

更新时间:2024-01-15 19:17:55

N6-[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基)-2-嘧啶基]氨基]乙基]-3-硝基-2,6-吡啶二胺结构式
N6-[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基)-2-嘧啶基]氨基]乙基]-3-硝基-2,6-吡啶二胺结构式
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常用名 N6-[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基)-2-嘧啶基]氨基]乙基]-3-硝基-2,6-吡啶二胺 英文名 CHIR-98014
CAS号 252935-94-7 分子量 486.314
密度 1.6±0.1 g/cm3 沸点 839.0±75.0 °C at 760 mmHg
分子式 C20H17Cl2N9O2 熔点 N/A
MSDS 中文版 美版 闪点 461.2±37.1 °C
符号 GHS06
GHS06
信号词 Danger

 用途


CHIR-98014 是一种有效的,细胞通透的 GSK-3 抑制剂,可抑制 GSK-3α 和 GSK-3β 的活性,IC50 值分别为 0.65 和 0.58 nM;CHIR-98014 对 cdc2 和 erk2 的作用较弱。

 名称

中文名 N6-[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基)-2-嘧啶基]氨基]乙基]-3-硝基-2,6-二氨基吡啶
英文名 6-N-[2-[[4-(2,4-dichlorophenyl)-5-imidazol-1-ylpyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-3-nitropyridine-2,6-diamine
英文别名 更多

 生物活性

描述 CHIR-98014 是一种有效的,细胞通透的 GSK-3 抑制剂,可抑制 GSK-3α 和 GSK-3β 的活性,IC50 值分别为 0.65 和 0.58 nM;CHIR-98014 对 cdc2 和 erk2 的作用较弱。
相关类别
靶点

GSK-3β:0.58 nM (IC50)

GSK-3α:0.65 nM (IC50)

cdc2:3700 nM (IC50)

体外研究 CHIR 98014抑制人GSK-3β,Ki值为0.87 nM。 CHIR 98014在CHO-IR细胞和大鼠肝细胞中引起GS刺激,EC50分别为106 nM和107 nM [1]。 CHIR-98014(1μM)使ES-CCE细胞的活力降低52%,IC50为1.1μM。此外,CHIR-98014与CHIR-99021组合导致ES-D3细胞中Wnt /β-连环蛋白途径的显着活化。在CHIR-98014处理的细胞中,T基因表达被诱导高达2,500倍。 CHIR-98014(1μM)也产生约50%的Brachyury阳性细胞,EC50为0.32μM[2]。 CHIR98014(10μM)可防止皮质和海马神经元中20μMPrP1-30引起的神经突损失,并大大减少死细胞的数量[3]。
体内研究 CHIR 98014(30 mg/kg,ip)在治疗4小时内显示出空腹高血糖显着降低,并且在显着糖尿病和胰岛素抵抗的db/db小鼠中ipGTT期间显示改善的葡萄糖处理[1]。
激酶实验 聚丙烯96孔板填充300μL/孔缓冲液(50mM tris HCl,10mM MgCl 2,1mM EGTA,1mM二硫苏糖醇,25mMβ-甘油磷酸盐,1mM NaF,0.01%BSA,pH 7.5),含有激酶,肽底物和任何激活剂。关于这些测定的激酶浓度,肽底物和活化剂的信息如下:GSK-3α(27nM,和0.5μM生物素-CRNB肽); GSK-3β(29nM,和0.5μM生物素-CRNB肽); cdc2(0.8nM,和0.5μM生物素组蛋白H1肽); erk2(400单位/ mL,髓鞘碱性蛋白涂层Flash板); PKC-α(1.6nM,0.5μM生物素 - 组蛋白H1肽,0.1mg / mL磷脂酰丝氨酸+0.01mg / mL甘油二酯); PKC-ζ(0.1nM,0.5μM生物素-PKC-86肽,和50μg/ mL磷脂酰丝氨酸+5μg/ mL二酰基甘油); akt1(5.55nM,和0.5μM生物素磷酸-AKT肽); p70 S6激酶(1.5nM,和0.5μM生物素-GGGKRRRLASLRA); p90 RSK2(0.049单位/ mL,和0.5μM生物素-GGGKRRRLASLRA); c-src(4.1单位/ mL,和0.5μM生物素-KVEKIGEGTYGVVYK); Tie2(1μg/ mL,和200nM生物素-GGGGAPEDLYKDFLT); flt1(1.8nM,和0.25μMKDRY1175[B91616]生物素-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2); KDR(0.95nM,和0.25μMKDRY1175[B91616]生物素-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2); bFGF受体酪氨酸激酶(RTK; 2nM,和0.25μMKDRY1175[B91616]生物素-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2); IGF1 RTK(1.91nM,和1μM生物素-GGGGKKKSPGEYVNIEFG-酰胺);胰岛素RTK(使用DG44 IR细胞); AMP激酶(470单位/ mL,50μMSMSS肽和300μMAMP); pdk1(0.25nM,2.9nM未活化的Akt,以及各20μM的DOPC和DOPS +2μMPIP3); CHK1(1.4nM,和0.5μM生物素-cdc25肽); CK1-ε(3nM,和0.2μM生物素 - 肽); DNA PK(见31);和磷脂酰肌醇(PI)3-激酶(5nM,和2μg/ mL PI)。将测试化合物或对照加入3.5μLDMSO中,然后加入50μLATP原液,在所有无细胞试验中产生1μMATP的终浓度。孵育后,将三份100μL等分试样转移至Combiplate八个含有100μL/孔50μMATP和20mM EDTA的平板。 1小时后,用PBS冲洗孔5次,填充200μL闪烁液,密封,放置30分钟,并在闪烁计数器中计数。所有步骤均在室温下进行。抑制计算为100%×(抑制 - 无酶对照)/(DMSO对照 - 无酶对照)[1]。
细胞实验 使用MTT测定法在暴露于不同浓度的GSK3抑制剂三天后测定小鼠ES细胞的存活力。 MTT活性的降低是一种可靠的基于代谢的测试,用于量化细胞活力;这种减少与细胞活力的丧失相关。将2,000个细胞在含有LIF的ES细胞培养基中的明胶包被的96孔板上接种过夜。第二天,将培养基更换为不含LIF且血清浓度降低的培养基,并补充0.1-1μMBIO,或1-10μMSB-216763,CHIR-99021或CHIR-98014。不含GSK3抑制剂或DMSO的基础培养基用作对照。所有测试条件一式三份进行分析[2]。
动物实验 利多卡因麻醉的尖端通过浅尾剪切获得血液。直接测量血糖或收集肝素化血浆用于测量葡萄糖或胰岛素。将动物训练并随机分配至载体对照或GSK-3抑制剂治疗组。对于葡萄糖耐量试验(GTT),动物在整个过程中禁食,早晨清除,第一次出血前3小时(db / db小鼠),或前一天晚上,出血前16小时(ZDF大鼠)。当测量空腹ZDF大鼠的血浆葡萄糖和胰岛素变化的时间过程时,在施用测试剂之前约16小时去除食物。 GTT中的葡萄糖挑战是通过口服强饲法(oGTT)为1.35g / kg ip(ipGTT)或2g / kg。将测试抑制剂配制成20mM柠檬酸盐缓冲的15%Captisol溶液或0.5%羧甲基纤维素中的细悬浮液[1]。
参考文献

[1]. Ring DB, et al. Selective glycogen synthase kinase 3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transport and utilization in vitro and in vivo. Diabetes. 2003 Mar;52(3):588-95.

[2]. Naujok O, et al. Cytotoxicity and activation of the Wnt/beta-catenin pathway in mouse embryonic stem cells treated with four GSK3 inhibitors. BMC Res Notes. 2014 Apr 29;7:273.

[3]. Zajkowski T, et al. Stabilization of microtubular cytoskeleton protects neurons from toxicity of N-terminal fragment of cytosolic prion protein. Biochim Biophys Acta. 2015 Oct;1853(10 Pt A):2228-39.

 物理化学性质

密度 1.6±0.1 g/cm3
沸点 839.0±75.0 °C at 760 mmHg
分子式 C20H17Cl2N9O2
分子量 486.314
闪点 461.2±37.1 °C
精确质量 485.088226
PSA 158.85000
LogP 3.76
外观性状 粉末
蒸汽压 0.0±3.1 mmHg at 25°C
折射率 1.753
储存条件 -20℃

 安全信息

符号 GHS06
GHS06
信号词 Danger
危害声明 H301
警示性声明 Missing Phrase - N15.00950417
危险品运输编码 UN 2811 6.1 / PGIII

 英文别名

2,5-dimethyl-3-furohydrazide
2,6-Pyridinediamine, N-[2-[[4-(2,4-dichlorophenyl)-5-(1H-imidazol-2-yl)-2-pyrimidinyl]amino]ethyl]-3-nitro-
N-(2-{[4-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(1H-imidazol-2-yl)-2-pyrimidinyl]amino}ethyl)-3-nitro-2,6-pyridinediamine
CHIR-98014
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