| 描述 |
ARQ 531 是 BTK 可逆的非共价抑制剂,其对 WT-BTK 和 C481S-BTK 的 IC50 值分别为 0.85 nM 和 0.39 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 0.85 nM (WT-BTK), 0.39 nM (C481S-BTK)[1].
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| 体外研究 |
ARQ 531显示TMD8细胞系中的强靶标抑制。在生化测定中,WT-BTK和C481S-BTK的IC 50值分别为0.85nM和0.39nM。此外,ARQ 531还显示出对TEK激酶的强抑制,IC50为5.23nM(BMX),5.80nM(TEC),36.4nM(TXK)。 ARQ 531对SRC激酶的IC50为3.86 nM(LCK),4.22 nM(是),9.71 nM(BLK),18.3 nM(HCK),18.8 nM(LYNa),25.9 nM(FGR),32.2 nM(FYN) ,48.0nM(FRK)和TRK激酶是11.7nM(TrkB),13.1nM(TrkA),19.1nM(TrkC)。 ARQ 531抑制不同类型细胞系的增殖(TMD8：GI50 = 1.7nM,REC1：GI50 = 0.55nM)并且在对BCR,Src-家族激酶和PI3K/AKT途径成瘾的细胞系中显示出效力。
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| 体内研究 |
ARQ 531在TMD-8肿瘤异种移植模型中是有效的。 ARQ 531在治疗14天后导致完全肿瘤消退。 ARQ 531在胶原诱导的关节炎模型中也是有效的。 ARQ 531在小鼠模型中显示出对抗关节炎的有效功效。在BTK驱动的TMD8异种移植小鼠模型中,ARQ 531表现出优异的抗肿瘤活性和持久的反应。 ARQ 531证明了小鼠胶原诱导的关节炎(CIA)模型的体内功效[1]。
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| 细胞实验 |
使用野生型或C481S突变体的全长BTK构建体测量生化抑制测定。对236种激酶进行分析鉴定了45种激酶，在200nM浓度的ARQ 531下具有> 50％的抑制。随后，在生理学1mM ATP浓度下对这些激酶测定该ATP竞争性抑制剂的效力。用增加浓度的抑制剂处理细胞。用抗IgM或生长因子细胞刺激后，将SUDHL-4处理2小时，进行Western印迹分析[1]。
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| 动物实验 |
小鼠[1]使用6周龄雌性CB-17 SCID小鼠（1-2周）。将小鼠圈养在无菌的微型隔离笼中，每笼5只小鼠，随意接受食物和水。雌性SCID小鼠皮下植入含有50％标准浓度BD基质胶的0.2mL HBSS中的8×10 6 TMD8细胞，位于右上腹侧区域。当大小达到约400mg时，监测小鼠并在第14天（肿瘤细胞注射后）分期。每天口服每日口服ARQ 531 100 mg / kg，长春碱或载体开始。每周三次收集肿瘤测量值和体重。在小鼠TMD8异种移植模型中研究体内靶标和途径抑制。使用光密度分析法测定相对于载体对照的抑制百分比，并且肌动蛋白条带的强度用作上样对照，载体组的百分比指定为100％。用胶原免疫DBA1 / J小鼠以发展关节炎，在关节炎发作后，将小鼠随机分成治疗组。通过口服给予25,50和75mg / kg的ARQ 531并且每天通过关节炎第14天开始治疗。在研究关节炎第1-15天评估每只爪的临床评分。 3mg / kg的地塞米松用作对照[1]。
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| 参考文献 |
[1]. S Eathiraj, et al. Targeting Ibrutinib-Resistant BTK-C481S Mutation with ARQ 531, a Reversible Non-Covalent Inhibitor of BTK. Clinical Lymphoma Myeloma & Leukemia, 2016, 16: S47-S48.
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