M443

更新时间:2024-01-10 14:28:17

M443结构式
M443结构式
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常用名 M443 英文名 M-443
CAS号 1820684-31-8 分子量 589.61
密度 N/A 沸点 N/A
分子式 C31H30F3N7O2 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 N/A

 M443用途


M443 是 MRK 的一个不可逆的、特异性抑制剂,其 IC50 值 <125 nM。

 M443名称

中文名 M443
英文名 M443

 M443生物活性

描述 M443 是 MRK 的一个不可逆的、特异性抑制剂,其 IC50 值 <125 nM。
相关类别
靶点

IC50: <125 nM (MRK)[1].

体外研究 MRK耗尽使IR后的细胞存活率降低33%,在3Gy时控制。类似地,克隆形成测定显示存活率显着降低,剂量增强因子(DEF)为1.6,存活率为10%。在暴露于辐射后30分钟,通过IR激活MRK是最大的。因此,对于后续分析,使用该时间点。在两种细胞培养物中,500nM M443极大地抑制了IR刺激的MRK,Chk2和p38活化。将细胞接种在盖玻片上,用500nM M443或载体预处理,暴露于6Gy IR,在IR后不同时间固定,并用特异性染色有丝分裂细胞的MPM2磷酸特异性抗体进行免疫荧光处理。与对照细胞相反,M443处理的细胞在IR后不能停滞并且保持与未照射的细胞相似的有丝分裂指数。因此,MRK的抑制导致Chk2的抑制和在IR诱导的DNA损伤中不能在细胞周期中停滞[1]。
体内研究 对照小鼠在肿瘤细胞植入后的中位数存活32天。单独用M443治疗使这种存活增加5.5天,而选择的低剂量辐射不会显着增加存活率。相反,M443和IR的组合延长了存活期,中位数比对照长16天。用M443处理不影响动物体重,因为在动物濒死前几天在所有组中观察到观察到的体重减轻。显示含有肿瘤的部分具有升高的总MRK和活性MRK水平(载体处理的脑中的泳道RB)。相反,来自M443处理的脑的含肿瘤部分显示出MRK活性的完全丧失。有趣的是,含有正常脑的部分,在对照脑中显示出一定程度的MRK蛋白,在治疗过的脑中也失去了MRK,这表明M443在整个小脑中的扩散也抑制了正常的MRK [1]。
细胞实验 用siRNA转染后两天,将成神经管细胞瘤细胞接种在96孔板中,第二天,将它们暴露于不同剂量的辐射。通过595nm处的MTT吸光度在放射治疗后72小时测定细胞活力。对于用M443(250nM,500nM)处理的细胞,在用不同浓度的药物或载体对照处理6小时后,将它们暴露于辐射并如上所述在72小时后进行MTT测定。在siRNA转染后2天,将5百个细胞接种在6cm培养皿中。第二天,使用生物辐照器将细胞暴露于不同剂量的辐射,并培养7天,每隔一天更换培养基。计数含有超过50个细胞的集落,并将结果用于计算存活分数。对于用M443或载体对照处理,接种后24小时,将细胞暴露于药物6小时,然后进行辐射[1]。
动物实验 小鼠[1]原发性UI226成神经管细胞瘤细胞是源自患者的异种移植物。 UI226主要在裸鼠中作为侧翼培养物繁殖,并在颅内注射前在StemPro培养基中培养不到3周。将成神经管细胞瘤细胞(在5mL StemPro培养基中5.0×105UI226)在5分钟内注射到4周龄无胸腺雌性小鼠的小脑中。肿瘤细胞植入后3周,动物濒死前约2周;通过植入填充有0.05mg / mL M443溶液或载体(0.01%DMSO的PBS溶液)的渗透泵开始治疗,并植入动物背侧的皮下袋中。具有附接套管的导管在2周的时间内以0.25mL /小时的稳定速率将药物颅内并直接递送到肿瘤中。在泵植入后2天开始照射小鼠头部,并在2天内进行[1]。
参考文献

[1]. Markowitz D, et al. Pharmacological Inhibition of the Protein Kinase MRK/ZAK Radiosensitizes Medulloblastoma. Mol Cancer Ther. 2016 Aug;15(8):1799-808.

 M443物理化学性质

分子式 C31H30F3N7O2
分子量 589.61
储存条件 2-8℃
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