| 描述 |
Omapatrilat是金属蛋白酶ACE和NEP的双重抑制剂,Ki值分别为0.64和0.45 nM。
|
| 相关类别 |
|
| 靶点 |
Ki: 0.45 nM (NEP), 0.64 nM (ACE)[1];IC50: 8 nM (NEP), 5 nM (ACE)[2]
|
| 体外研究 |
Omapatrilat对NEP,NEP2和ACE具有高效力,对APP具有中等强度活性,但对ECE1的活性低(Ki = 0.45,25,0.64,250nM)[1]。使用特异性NEP抑制剂放射性配体125I-RB104和特异性ACE抑制剂放射性配体125I-MK351A的体外放射自显影显示,(10mg/kg)的omapatril分别导致肾脏NEP和ACE的快速和有效抑制24小时[4]。
|
| 体内研究 |
Omapatrilat在多种动物模型中表现出优异的血压降低,其特征在于各种血浆肾素活性水平,并且在食蟹猴测定中显着增强尿钠,ANP和cGMP排泄。 Omapatrilat在10至24小时内将平均动脉压(MAP)降低至基线以下约40 mmHg。每天一次以100μM/ kg口服给予奥马曲拉,与载体相比,第3天收缩压降低38 mmHg [2]。 Omapatrilat广泛用于与高血压和心力衰竭相关的实验方案中。慢性口服omapatrilat减少主动脉渗漏和动脉粥样硬化形成,增强内皮独立血管舒张ANP [3]。 Omapatrilat引起大鼠血浆ACE的显着抑制和血浆肾素活性的增加[4]。
|
| 激酶实验 |
将奥马曲拉以10mM溶解于100％DMSO中并稀释至1％DMSO。 NEP，NEP2，ACE和APP测定在pH7.4下进行。 NEP和NEP2的反应缓冲液含有50mM HEPES，140mM NaCl，10mM KCl，0.01％BSA。 ACE缓冲液含有100mM Tris-HCl，50mM NaCl，10μMZnCl2，APP缓冲液含有100mM HEPES和0.01％BSA。在室温下，在黑色96孔圆底板中以100μL体积进行测定。用适合于每种相应基材的激发和发射波长连续监测反应。酶速度由反应的线性部分确定[1]。
|
| 动物实验 |
大鼠：称重Sprague Dawley大鼠，然后用载体（5％阿拉伯树胶）或奥马曲拉（0.1,1,10mg / kg）（n = 6只大鼠/组）强饲。在灌胃后1小时通过断头处死大鼠。将躯干血收集到含有EDTA /抑肽酶的预冷管中以测量PRA，并收集到预先冷却的肝素管中以测量血浆ACE [4]。兔子：Omapatrilat溶解在饮用水中。将家兔分为2组，每组1％胆固醇饮食，安慰剂治疗组和奥马曲拉治疗组，每日一次，给药（12 mg / Kg /天omapatrilat），共8周。为了证明omapatrilat的急性作用，在omapatrilat或安慰剂给药后第1天收集尿液24小时，并评估尿量，cGMP和ANP水平[3]。
|
| 参考文献 |
[1]. Fryer RM, et al. Effect of bradykinin metabolism inhibitors on evoked hypotension in rats: rank efficacy ofenzymes associated with bradykinin-mediated angioedema.Br J Pharmacol. 2008 Mar;153(5):947-55. [2]. Robl JA, et al. Dual metalloprotease inhibitors: mercaptoacetyl-based fused heterocyclic dipeptide mimetics asinhibitors of angiotensin-converting enzyme and neutral endopeptidase. J Med Chem. 1997 May 23;40(11):1570-7. [3]. Ichiki T, et al. Endothelial permeability in vitro and in vivo: protective actions of ANP and omapatrilat in experimental atherosclerosis. Peptides. 2013 Oct;48:21-6. [4]. Burrell LM, et al. Antihypertensive and antihypertrophic effects of omapatrilat in SHR. Am J Hypertens. 2000 Oct;13(10):1110-6.
|
