BMS-986142

更新时间:2024-01-09 20:43:42

BMS-986142结构式
BMS-986142结构式
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常用名 BMS-986142 英文名 BMS-986142
CAS号 1643368-58-4 分子量 572.602
密度 1.4±0.1 g/cm3 沸点 746.5±70.0 °C at 760 mmHg
分子式 C32H30F2N4O4 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 405.3±35.7 °C

 BMS-986142用途


BMS-986142 是一种有效的、具有高选择性的 Bruton's 酪氨酸激酶 (BTK) 可逆性抑制剂,其 IC50值为 0.5 nM。

 BMS-986142名称

中文名 BMS-986142
英文名 BMS-986142
英文别名 更多

 BMS-986142生物活性

描述 BMS-986142 是一种有效的、具有高选择性的 Bruton's 酪氨酸激酶 (BTK) 可逆性抑制剂,其 IC50值为 0.5 nM。
相关类别
靶点

IC50: 0.5 nM (BTK), 10 nM (TEC), 15 nM (ITK), 23 nM (BLK), 28 nM (TXK), 32 nM (BMX), 71 nM (LCK), 1100 nM (SRC) [1].

体外研究 BMS-986142在酶测定中有效抑制人重组BTK,IC50为0.5 nM。针对一组384种激酶,BMS-986142具有高选择性,仅有5种其他激酶(Tec,ITK,BLK,Txk,BMX)被抑制,对BTK的选择性<100倍。这些激酶中的四种是Tec家族激酶,其中BTK是其成员,并且与BTK相比,仅Tec(IC50 = 10nM)被抑制,选择性<30倍。 BMS-986142不抑制CD40L诱导的外周血B细胞上CD86或CD69的表达(两者的IC50> 10,000nM)。当用抗IgM处理Ramos B细胞以激活BCR时,BMS-986142抑制BTK依赖性钙通量,IC50为9 nM [2]。
体内研究 在研究结束时,4,10和30mg/kg的BMS-986142分别导致临床明显疾病的剂量依赖性降低26%,43%和79%。有趣的是,当与MTX共同施用时,4mg/kg BMS-986142在临床评分(54%抑制)中提供了附加益处,而单独使用MTX则抑制19%。与4mg/kg的BMS-986142共同给予MTX导致炎症和骨吸收减少53%,而单独使用任一药物分别为24%和10%。此外,10和30mg/kg BMS-986142显着抑制血清抗胶原II IgG滴度。当给药延迟到第21天的胶原蛋白加强剂时,BMS-986142还产生剂量依赖性的临床评分降低。在该治疗剂量给药方案中,BMS-986142剂量为2,4和25mg/kg导致临床评分降低17研究结束时分别为%,37%和67%[2]。
动物实验 小鼠[2]将雄性DBA / 1小鼠皮下注射到尾巴的基部,混合牛II型胶原(200μg)。 21天后以相同方式加强小鼠。对于预防性给药,立即用BMS-986142在EtOH:TPGS:PEG300(5:5:90)中开始PO QD给药;对于治疗性给药,开始给药延迟至第21天的加强免疫。对于BMS-986142加MTX预防性研究,小鼠接受载体; BMS-986142,4,10或30mg / kg; BMS-986142,4mg / kg加MTX 0.25mg / kg;或每日0.25毫克/千克的MTX。对于BMS-986142加依那西普治疗研究,小鼠每天接受载体; BMS-986142每日2,4或25 mg / kg; BMS-986142每天2或4 mg / kg加上依那西普15 mg / kg IP每周两次(BIW);或依那西普,15 mg / kg IP BIW。对于BMS-986142加小鼠细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4免疫球蛋白(CTLA-4-Ig)预防性研究,小鼠每天接受载体; BMS-986142,每日10或30 mg / kg;小鼠CTLA-4-Ig,0.05或0.2mg / kg IP BIW;或每日10mg / kg的BMS-986142加上0.05或0.2mg / kg IP BIW的鼠CTLA-4-Ig。给药从第0天开始到研究完成(36天)[2]。
参考文献

[1]. Watterson SH, et al. Discovery of 6-Fluoro-5-(R)-(3-(S)-(8-fluoro-1-methyl-2,4-dioxo-1,2-dihydroquinazolin-3(4H)-yl)-2-methylphenyl)-2-(S)-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-8-carboxamide (BMS-986142): A Reversible Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Conformationally Constrained by Two Locked Atropisomers. J Med Chem. 2016 Oct 13;59(19):9173-9200.

[2]. Kathleen M. Gillooly, et al. Bruton'styrosine kinase inhibitor BMS-986142 in experimental models of rheumatoid arthritis enhances efficacy of agents representing clinical standard-of-care. PLoS One. 2017; 12(7): e0181782.

 BMS-986142物理化学性质

密度 1.4±0.1 g/cm3
沸点 746.5±70.0 °C at 760 mmHg
分子式 C32H30F2N4O4
分子量 572.602
闪点 405.3±35.7 °C
精确质量 572.223511
LogP 4.51
蒸汽压 0.0±2.6 mmHg at 25°C
折射率 1.667
储存条件 2-8℃

 BMS-986142英文别名

(2S)-6-Fluoro-5-[3-(8-fluoro-1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-3(2H)-quinazolinyl)-2-methylphenyl]-2-(2-hydroxy-2-propanyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-8-carboxamide
PJX9GH268R
1H-Carbazole-8-carboxamide, 6-fluoro-5-[3-(8-fluoro-1,4-dihydro-1-methyl-2,4-dioxo-3(2H)-quinazolinyl)-2-methylphenyl]-2,3,4,9-tetrahydro-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-, (2S)-
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