| 描述 |
PF-06447475是高效选择性有闹渗透性的LRRK2抑制剂,IC50值为3 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 3 nM (LRRK2)[1].
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| 体外研究 |
PF-06447475在全细胞试验中抑制LRRK2酶和LRRK2,IC50分别为3和25 nM [1]。单独用PF-06447475(0.5,1,3μM)或在ROT存在下孵育的细胞显着降低(S935)-LRRK2激酶磷酸化作为对照。与未处理和对照相比,PF-06447475显着保留了暴露于ROT的NLC的细胞核形态和ΔΨm。 PF-475显着减少ROT诱导的ROS产生,其程度与暴露于单独PF-475的细胞相似[2]。
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| 体内研究 |
在用PF-06447475处理的G2019S +大鼠中,可观察到小胶质细胞增生显着减少至野生型大鼠中发现的水平。在用PF-06447475处理的G2019S +大鼠的共焦切片中,在髓样细胞而非神经元上表达的促炎标记物MHC-II似乎也较少。 G2019S +大鼠中的PF-06447475处理显着降低募集至SNpc的CD68细胞的数量。 PF-06447475成功阻断与G2019S-LRRK2表达相关的增强的神经炎症。用PF-06447475处理G2019S +大鼠可保留背侧纹状体中的TH表达,这与SNpc中减轻神经变性的药物一致[3]。 PF-06447475在大鼠中耐受良好[1]。
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| 动物实验 |
大鼠：PF-06447475在由10％丙二醇，20％PEG-400和70％0.5％甲基纤维素组成的悬浮液中以所需量给药。为了确定PF-06447475阻断脑LRRK2激酶活性的效力，将野生型Sprague-Dawley大鼠以3和30mg / kg PF-06447475（pobid）处理14天，随后测量总和磷酸化LRRK2。来自脑组织裂解物[3]。
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| 参考文献 |
[1]. Henderson JL, et al. Discovery and preclinical profiling of 3-[4-(morpholin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]benzonitrile (PF-06447475), a highly potent, selective, brain penetrant, and in vivo active LRRK2 kinase inhibitor. J Med Chem. 2015 Jan 8;58(1):419-32. [2]. Mendivil-Perez M, et al. Neuroprotective Effect of the LRRK2 Kinase Inhibitor PF-06447475 in Human Nerve-Like Differentiated Cells Exposed to Oxidative Stress Stimuli: Implications for Parkinson's Disease. Neurochem Res. 2016 Oct;41(10):2675-2692. [3]. Daher JP, et al. Leucine-rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) Pharmacological Inhibition Abates α-Synuclein Gene-induced Neurodegeneration. J Biol Chem. 2015 Aug 7;290(32):19433-44.
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