| 描述 |
Asciminib (ABL001) 是一种有效和选择性的变构 Bcr-Abl 抑制剂；抑制Ba/F3细胞生长的IC50值为0.25 nM。
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| 相关类别 |
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| 体外研究 |
Asciminib与ABL1的肉豆蔻酰基袋结合并诱导形成无活性的激酶构象。 NMR和生物物理学研究证实,asciminib有效结合(解离常数= 0.5-0.8nM)并选择性地结合ABL1的肉豆蔻酰基袋并诱导无活性的C-末端螺旋构象。 Asciminib结合模拟肉豆蔻酸与ABL1 N末端结合的结构后果。与该结合位点一致,asciminib表现出与BCR-ABL抑制剂GNF-2相同的非ATP竞争性生化动力学,但效力大约高100倍。 Asciminib缺乏对超过60种激酶(包括SRC)的活性,并且对G蛋白偶联受体,离子通道,核受体和转运蛋白同样无活性。在没有IL-3的情况下生长的BCR-ABL1转化的Ba/F3细胞中,asciminib具有抗增殖作用,IC50值为0.25nM。在CML胚细胞相系细胞系KCL-22中,使用与抑制细胞增殖所需的浓度相关的浓度,asciminib在1小时后抑制STAT5(Tyr694; pSTAT5)和BCR-ABL1(Tyr245; pBCR-ABL1)的磷酸化。无论是否存在p210或p190 BCR-ABL1亚型,Asciminib对所有BCR-ABL1细胞系都有选择性活性(IC50值为1-20nM)[1]。
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| 体内研究 |
Asciminib正在接受CML和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者的临床开发测试。向携带KCL-22异种移植物的小鼠施用单剂量的7.5,15和30mg/kg ABL001,抑制pSTAT5(Tyr694),其分别在给药后10,12和16-20h返回基线。在植入KCL-22肿瘤的小鼠中,完全消退所需的最低剂量的asciminib是每天两次(BID)7.5 mg/kg或每天一次(QD)30 mg/kg,并且在剂量高达250 mg时耐受/ kg BID。类似地,在来自患者的异种移植物中,用7.5和30mg/kg asciminib治疗导致在给药期间维持的消退[1]。
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| 细胞实验 |
用范围浓度的asciminib（0-10000nM）处理Ba / F3细胞48小时。使用Britelite荧光素酶检测法测定细胞增殖[1]。
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| 动物实验 |
小鼠：通过FACS监测在给药后不同时间点采集的血液样品中每个活细胞的CD45 +细胞百分比，评估三种患者来源的ALL全身异种移植模型（ALL-7015，AL-7119和AL-7155）中的Asciminib功效。使用7.5 mg / kg BID（第2组）或30 mg / kg BID（第3组）asciminib治疗3周[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Wylie AA, et al. The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR-ABL1. Nature. 2017 Mar 30;543(7647):733-737.
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