| 描述 |
SR9238 是一种合成的 LXR 拮抗剂,对于 LXRα 和 LXRβ 的 IC50 值分别为 214 nM 和 43 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 43 nM (LXRβ), 214 nM (LXRα)[1]
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| 体外研究 |
基于细胞的共转染测定的结果证明SR9238是合成的LXR反向激动剂,对于LXRα和LXRβ,IC50分别为214nM和43nM。 SR9238还有效抑制脂肪酸合酶(Fasn)启动子驱动的荧光素酶报告基因的转录。发现SR9238诱导来自NCoR(NCoR ID1和NCoR ID2)的CoRNR盒肽与LXRα和LXRβ的相互作用增加,同时引起与来自TRAP220的共激活因子NR盒肽的相互作用降低。 SR9238诱导的CoRNR盒肽的募集对LXRα和LXRβ都是剂量依赖性的。用SR9238处理的HepG2细胞导致Fasn和Srebp1c mRNA表达的显着降低[1]。
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| 体内研究 |
在注射SR9238后2小时,在肝脏中检测到大约6μM的SR9238,但在血浆中未检测到化合物。通过腹膜内或口服给药也可在肠中检测到SR9238。经SR9238处理的小鼠肝脏中的脂质含量大大降低。结果表明,与载体处理的小鼠相比,SR9238处理的小鼠中Tnfa和Il1b表达均显着降低(分别约80％和> 95％)。与载体处理的DIO小鼠相比,SR9238处理的DIO小鼠显示出相当低的F4/80染色强度,这与SR9238对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的有益作用一致。在实验期间,SR9238治疗相对于载体治疗的动物不改变体重或体脂百分比组成。 SR9238治疗可抑制饮食诱导的肝细胞增多症,肝脏炎症和肝细胞损伤[1]。
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| 细胞实验 |
将HepG2细胞以5×10 5个细胞/ mL接种在4室培养载玻片中。第二天，除去培养基并用含有10μMDMSO或SR9238的无抗生素培养基替换，使细胞生长48小时。根据测定方案[1]，在TBS中洗涤细胞，固定并对SREBP2进行荧光染色。
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| 动物实验 |
使用二十一周龄雄性C57BL6 DIO小鼠。在实验期间单独饲养动物并喂食高脂肪饮食（60％kcal /脂肪饮食，20％碳水化合物），包括施用SR9238 30天（30mg / kg，qd，ip）。在开始实验之前，给动物提供高脂肪饮食10周。使动物适应环境一周，并在施用SR9238之前假用载体给药3天。每天监测体重和食物摄入量。对所有小鼠进行实验前和实验后的身体组成分析。通过心脏穿刺收集血液并用于血浆胆固醇和甘油三酯测量。将肝脏称重并立即在液氮中快速冷冻以进行基因表达分析或将其置于冰上的福尔马林中用于组织学[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Griffett K, et al. A liver-selective LXR inverse agonist that suppresses hepatic steatosis. ACS Chem Biol. 2013 Mar 15;8(3):559-67.
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