| 描述 |
Lanabecestat (AZD3293) 是一种有效,高渗透,有口服活性和可穿透血脑屏障的 BACE1 抑制剂,Ki 值为0.4 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Ki: 0.4 nM (BACE1)[1]
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| 体外研究 |
Lanabecestat在体外充当BACE1的完全抑制剂,具有针对hBACE1活性位点的竞争性和可逆的作用机制。 Lanabecestat显示出非常高的目标亲和力和明显缓慢的目标解除速率。 lanabecestat的解除率估计为t1/2约9小时。 Lanabecestat显示来自小鼠和豚鼠的原代神经元培养物和过表达AβPP的SH-SY5Y细胞中的pM效力(IC50分别为610pM,310pM和80pM)。使用小鼠,大鼠,豚鼠,狗和人血浆通过平衡透析测定lanabecestat的体外血浆蛋白结合。该化合物在这些物种的血浆中至少在体外培养期间是稳定的。小鼠的未结合部分为1.3％至1.8％,大鼠为4.2％至5.9％,豚鼠为8.3％至10.3％,狗为9.4％至10.3％,人血浆为7.7％至9.4％。人血液中平均血液：血浆比率为0.7表明与红细胞无显着相关性。脑组织结合试验中的游离部分为4.5％[1]。
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| 体内研究 |
在小鼠,豚鼠和狗中,lanabecestat显示出血浆,脑脊液和Aβ40,Aβ42和sAβPPβ脑浓度的显着剂量和时间依赖性降低[1]。
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| 细胞实验 |
将细胞与不同的lanabecestat浓度孵育5至16小时，并使用试剂盒分析sAβPPβ，Aβ1-40，Aβ1-42或sAβPPα向培养基中的释放。使用细胞增殖/细胞毒性试剂盒在细胞板中评估了lanabecestat的细胞毒性作用[1]。
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| 动物实验 |
雌性7至14周龄的C57BL / 6小鼠（每个治疗组和时间点n = 6）接受50,100或200μmol/ kg（20,41或82mg / kg）的载体或lanabecestat溶液作为通过口服强饲法单剂量。在（最后）给予载体或药物后1.5,2,3,4,6,8,16,24或48小时麻醉小鼠和豚鼠，然后将其保持在异氟烷麻醉下。从脑池中吸出脑脊液（CSF），从心脏穿刺收集的血液中分离出血浆到EDTA管中。然后通过断头处死动物，将大脑解剖成半球[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Eketj?ll S, et al. AZD3293: A Novel, Orally Active BACE1 Inhibitor with High Potency and Permeability and Markedly Slow Off-Rate Kinetics. J Alzheimers Dis. 2016;50(4):1109-23.
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