| 描述 |
G007-LK 是一种有效的,选择性的 TNKS1 和 TNKS2 抑制剂,IC50值分别为 46 nM 和 25 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
TNKS2:25 nM (IC50)
TNKS1:46 nM (IC50)
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| 体外研究 |
G007-LK是TNKS1和TNKS2的有效抑制剂,IC50分别为46 nM和25 nM,细胞IC50为50 nM。 G007-LK在剂量高达20μM时未显示对PARP1的抑制,并且具有高CYP3A4抑制IC50值(>25μM)[1]。 G007-LK(0-20μM)剂量依赖性地抑制肝细胞癌(HCC)细胞生长。 G007-LK还通过上调HCC细胞系中的AMOTL1和AMOTL2来下调YAP水平。此外,G007-LK(0-20μM)与MEK和AKT抑制剂协同抑制HCC细胞增殖[3]。
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| 体内研究 |
G007-LK在ICR小鼠中显示出很好的药代动力学特征[1]。 G007-LK(100mg/kg食物,po)显着减少小鼠中LGR5 +肠干细胞的谱系示踪。 G007-LK(100mg/kg食物,po)特异性靶向Lgr5-EGFP-CreERT2; R26R-tdTomato小鼠中的LGR5 + WNT依赖性肠干细胞。 G007-LK(10,50mg/kg,po)也抑制经典WNT信号传导。此外,G007-LK(100,1000 mg/kg食物,po)对十二指肠形态的改变没有影响[2]。
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| 细胞实验 |
对于细胞增殖或凋亡测定，SNU-449和HLE细胞在5％CO 2气氛中，在37℃，在补充有10％胎牛血清（FBS）和青霉素/链霉素的RPMI培养基中生长。 HCC细胞用0.1％DMSO，或2.5μM，5μM，10μM，20μMXAV-939或G007-LK单独或与MEK抑制剂U0126（25μM）或AKT抑制剂MK-2206（ 5μM）。使用BrdU细胞增殖分析试剂盒分析细胞增殖，同时用细胞死亡检测Elisa Plus试剂盒评估细胞凋亡[3]。
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| 动物实验 |
除非另有说明，否则用野生型（wt），单或双转基因Lgr5-EGFP-Ires-CreERT2; R26R-Confetti小鼠进行药物治疗实验。 G007-LK通过强饲法口服给药（10或50mg / kg体重，每日一次，载体：15％二甲基亚砜[DMSO]，17.5％Cremophor EL，8.75％Miglyol 810N，8.75％乙醇，在磷酸盐缓冲盐水中[PBS] ]）或G007-LK富含饲料（100或1000 mg G007-LK / kg自由采食，相当于每日G007-LK剂量约为20或200 mg / kg体重，对于体重小鼠而言质量为25克，每天食用约5克浓缩膳食。 G007-LK处理在5周龄和5天时开始用于口服强饲处理或6周用于富集饲料施用并且分别持续9或21天[2]。
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| 参考文献 |
[1]. Voronkov A, et al. Structural basis and SAR for G007-LK, a lead stage 1,2,4-triazole based specific tankyrase 1/2 inhibitor. J Med Chem. 2013 Apr 11;56(7):3012-23. [2]. Norum JH, et al. The tankyrase inhibitor G007-LK inhibits small intestine LGR5+ stem cell proliferation without altering tissue morphology. Biol Res. 2018 Jan 9;51(1):3. [3]. Xin Chen, et al. Tankyrase inhibitors suppress hepatocellular carcinoma cell growth via modulating the Hippo cascade. PLoS One. 2017 Sep 6;12(9):e0184068.
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