| 描述 |
LY 3000328 是一种有效,选择性的 Cathepsin S (Cat S) 抑制剂,抑制人和小鼠Cat S的 IC50 分别为7.7,1.67 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 7.7±5.85 nM (hCat S), 1.67±1.17 (mCat S)[1]
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| 体外研究 |
LY3000328保持优异的体外效力和选择性。 LY3000328显示出低的体外CYP450抑制(对于CYP3A4,CYP2D6和CYP2C9,在10μM时<15％);小鼠,大鼠,狗和人肝微粒体的低体外代谢(在4μM孵育30分钟后<20％);和良好的渗透性(MDCK AB> 4％)。在100μM浓度的LY3000328中,在使用HEK293膜制剂的测定中,[3H] -阿司咪唑仅有6％的置换,表明hERG阻断的潜力低[1]。 LY3000328是组织蛋白酶S(CatS)的有效和特异性抑制剂。当LY3000328血浆浓度约为60 ng/mL时,血浆中CatS活性的抑制将达到最大值的50％[2]。
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| 体内研究 |
在腹主动脉瘤(AAA)的小鼠模型中研究LY3000328的功效。在该模型中,使用施加到腔外表面的CaCl 2诱导炎症。结果表明,该模型中疾病状态的特征类似于人类AAA的特征。 LY3000328表现出剂量响应性的主动脉直径减少,分别为1,3,10和30mg/kg。在1mg/kg LY3000328的最低剂量下,主动脉直径减少58％,然后在3mg/kg时减少83％,在10mg/kg时减少87％。两种化合物的暴露量(AUC)均呈剂量依赖性增加,表明LY3000328的药物处置特性是有利的[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Jadhav PK, et al. Discovery of Cathepsin S Inhibitor LY3000328 for the Treatment of Abdominal Aortic Aneurysm. ACS Med Chem Lett. 2014 Aug 27;5(10):1138-42. [2]. Payne CD, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the cathepsin S inhibitor, LY3000328, in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2014 Dec;78(6):1334-42.
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