描述 |
Q203(IAP6)是中氮杂吡啶酰胺化合物。 在培养基中抑制结核分枝杆菌H37Rv活性的MIC50值为2.7 nM。
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相关类别 |
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靶点 |
MIC50: 2.7 nM (Mycobacterium tuberculosis H37Rv)[1]
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体外研究 |
咪唑并吡啶酰胺(IPA)化合物通过靶向呼吸道细胞色素bc1复合物来阻断结核分枝杆菌的生长。优化的IPA化合物Q203在低纳摩尔范围的培养肉汤培养基中抑制MDR和XDR结核分枝杆菌临床分离株的生长。 Q203对参考菌株结核分枝杆菌H37Rv具有活性,培养肉汤培养基中MIC50为2.7 nM,巨噬细胞内为0.28 nM [1]。
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体内研究 |
Q203在小鼠结核病模型中有效,剂量小于1mg/kg体重。 Q203显示与每日一次给药相容的药代动力学和安全性概况。 Q203的生物利用度为90%,终末半衰期为23.4小时。分布容量适中(每公斤体重5.27升),全身清除率低(每公斤4.03毫升/分钟)。治疗4周后,在Q203治疗组每千克体重分别为0.4,2和10毫克时,观察到结核分枝杆菌H37Rv细菌负荷减少90%,99%和99.9%[1]。
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动物实验 |
大鼠:Sprague Dawley大鼠用于药代动力学研究。化合物(Q203)以2mg / kg体重静脉内或10mg / kg体重的剂量口服给药。将化合物(Q203)配制在20%TPGS(d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)中用于重复剂量研究,并在40%PEG400,pH4中配制用于单剂量研究。在灌注前使用1-mL注射器通过尾静脉采集血样。在给药后0.5,1,2,6,12,24和48小时从三只小鼠或大鼠收集样品。将血液样品在4℃下以3,200g离心10分钟。离心后,收集血浆并冷冻直至进一步分析。化合物浓度通过LC-MS测定[1]。小鼠:研究Q203在已建立的结核病的小鼠模型中的功效。在处理14天和28天后,在感染小鼠的肺中计数细菌负荷。 Q203以每公斤体重0.4,2和10mg使用。 Bedaquiline和异烟肼(INH)分别以6.5和15mg / kg体重用作阳性对照。每组和每个时间点使用5只小鼠[1]。
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参考文献 |
[1]. Pethe K, et al. Discovery of Q203, a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis. Nat Med. 2013 Sep;19(9):1157-60.
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