| 描述 |
MI-773 是一种 MDM2-p53 相互作用抑制剂,高亲和力结合到 MDM2,Ki 为 0.88 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Ki: 0.88 nM (MDM2)[1]
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| 体外研究 |
MI-773有效诱导p53及其下游靶标p21,MDM2的表达,并在低通道原代人ACC细胞中诱导p53(丝氨酸392)的磷酸化。值得注意的是,MI-773诱导凋亡的ACC细胞和细胞周期G1期细胞部分的剂量依赖性增加(P <0.05)。因此,MI-773导致凋亡细胞死亡[1]。 MI-773是一种先进的合成小分子抑制剂,对MDM2具有高结合亲和力(Kd = 8.2 nM)[2]。
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| 体内研究 |
10mg/kg的MI-773适度降低肿瘤生长速率,而100mg/kg导致显着的肿瘤消退。对照肿瘤在治疗20天时达到平均1,000mm 3,与10mg/kg组的平均体积600mm 3和100mg/kg组的30mm 3相比。 Kaplan-Meier分析显示肿瘤衰竭增加,定义为与治疗前体积相比肿瘤体积增加两倍(P = 0.044),与用100 mg/kg MI-773治疗的小鼠相比,载体治疗小鼠[1] ]。
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| 细胞实验 |
进行磺酰罗丹明B或WST-1细胞毒性测定以确定MI-773对ACC细胞活力的影响。简而言之，每孔接种1至3×103个UM-HACC细胞，并用0至40μMMI-773处理24至96小时。为了评估细胞凋亡，将2×10 5个细胞接种在60mm 3培养皿中，连接过夜，并用0至20μMMI-773处理72小时。用低渗缓冲液裂解细胞并用碘化丙锭染色。原代低通道ACC细胞（UM-HACC-5）用表达shRNA-p53或乱序序列对照shRNA-C的慢病毒载体稳定转导，并用1.0μg/ mL嘌呤霉素[1]选择。
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| 动物实验 |
小鼠[1]为了建立ACC的源自患者的异种移植物（PDX）模型，将来自UM-HACC-5患者的人肿瘤片段皮下移植到雄性严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠的背部区域（CB.17。 SCID）。六个初始患者肿瘤片段中的两个移植，生长，并在体内再植入新的雄性或雌性小鼠中，最多传代12次。当肿瘤平均达到250 mm3时，将小鼠随机分组并接受载体（聚乙二醇-200 + D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯）或10,50或100 mg / kg MI-773处理每天口服强饲。 ACCx6和ACCx9型号用载体或100 mg / kg MI-773处理。
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| 参考文献 |
[1]. Warner KA, et al. Targeting MDM2 for Treatment of Adenoid Cystic Carcinoma. Clin Cancer Res. 2016 Jul 15;22(14):3550-9. [2]. Zhang Q, et al. Targeting p53-MDM2-MDMX loop for cancer therapy. Subcell Biochem. 2014;85:281-319.
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