艾乐替尼

更新时间:2024-01-01 23:43:16

艾乐替尼结构式
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常用名 艾乐替尼 英文名 Alectinib (CH5424802)
CAS号 1256580-46-7 分子量 482.617
密度 1.3±0.1 g/cm3 沸点 722.5±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C30H34N4O2 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 390.7±32.9 °C

 艾乐替尼用途


Alectinib (CH5424802) 是一种有效,选择性和可口服的 ALK 抑制剂,IC50 为1.9 nM。

 艾乐替尼名称

中文名 1-羟基-2-(咪唑-1-基)-亚乙基-1,1-二磷酸一水化物
英文名 9-ethyl-6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile
中文别名 9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈
英文别名 更多

 艾乐替尼生物活性

描述 Alectinib (CH5424802) 是一种有效,选择性和可口服的 ALK 抑制剂,IC50 为1.9 nM。
相关类别
靶点

IC50: 1.9 nM(ALK), 1 nM (ALKF1174L), 3.5 nM (ALKR1275Q)[1] Kd: 2.4 nM (ALK)[1]

体外研究 Alectinib(CH5424802)可阻止表达EML4-ALK的NCI-H2228 NSCLC细胞中ALK的自磷酸化,Alectinib也可显着抑制STAT3和AKT的磷酸化,但不会导致ERK1/2的磷酸化[1]。 Alectinib(CH5424802)对KARPAS-299具有高激酶选择性和强抗增殖活性,IC50值为3 nM [2]。
体内研究 在NCI-H2228模型中,每日一次口服Alectinib(CH5424802)导致剂量依赖性肿瘤生长抑制(ED50 = 0.46mg/kg)和肿瘤消退。 20mg/kg Alectinib的治疗显示肿瘤快速消退(168%肿瘤生长抑制; p <0.001),治疗11天后(第28天)任何小鼠的肿瘤体积<30mm 3,维持有效的抗肿瘤作用在整个4周的无药期内,肿瘤再生长不会发生[1]。在小鼠中建立的ALK融合基因阳性NSCLC异种移植模型中,以20mg/kg口服施用Alectinib(CH5424802)显示出显着的肿瘤消退而没有体重减轻[2]。 60mg/kg的Alectinib(Alectinib)引起针对EML4-ALK阳性NCI-H2228异种移植模型的肿瘤消退,并降低该模型中磷酸化ALK的水平。此外,在剂量水平高达60mg/kg CH5424802的小鼠中,没有体重减轻,外周血细胞计数没有显着变化,天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶没有升高,并且电解质没有实质性变化。以60mg/kg口服施用CH5424802 4天导致在发光信号中观察到显着的肿瘤消退[3]。
激酶实验 通过使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定或荧光偏振(FP)测定检查它们在Alectinib存在下磷酸化各种底物肽的能力来评估除MEK1和Raf-1之外对每种激酶的抑制能力。 。通过在Alectinib存在下通过重组ERK2蛋白磷酸化底物肽来定量分析对MEK1的抑制活性。通过检测激酶在Alectinib存在下磷酸化MEK1的能力来评估对Raf-1的抑制活性[1]。
细胞实验 将细胞在96孔板中培养过夜,并与各种浓度的Alectinib一起孵育指定的时间。对于球状细胞生长抑制测定,将细胞接种在球状体板上,孵育过夜,然后用Alectinib处理指定的时间。通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定法测量活细胞。使用Caspase-Glo 3/7检测试剂盒[1]评估Caspase-3/7测定。
动物实验 小鼠[1]细胞系在SCID或裸鼠中作为sc肿瘤生长。当肿瘤达到~250或~350mm 3时,开始治疗实验(第0天)。将小鼠随机分配至治疗组以接受载体或Alectinib(口服,qd)指定的持续时间。载体的最终浓度为0.02N HCl,10%DMSO,10%Cremophor EL,15%PEG400和15%HPCD(2-羟丙基-β-环糊精)。测量肿瘤块的长度(L)和宽度(W),并将肿瘤体积(TV)计算为:TV =(L×W2)/ 2。使用下式计算肿瘤生长抑制:肿瘤生长抑制= [1-(T-T0)/(C-C0)]×100。 ED50由最终实验日的肿瘤生长抑制值计算。大鼠[3]在向大鼠单次口服施用1mg / kg的14C-标记的Alectinib(Alectinib)后4至168小时的不同时间点制备血浆和脑(脑和小脑)样品。通过液体闪烁计数器测定血浆中的放射性浓度,并使用定量全身自体记录量化脑中的放射性浓度。
参考文献

[1]. Sakamoto H, et al. CH5424802, a selective ALK inhibitor capable of blocking the resistant gatekeeper mutant. Cancer Cell. 2011, 19(5), 679-690.

[2]. Kinoshita K, et al. Design and synthesis of a highly selective, orally active and potent anaplastic lymphoma kinase inhibitor (CH5424802). Bioorg Med Chem. 2012, 20(3), 1271-1280.

[3]. Kodama T, et al. Antitumor activity of the selective ALK inhibitor alectinib in models of intracranial metastases. Cancer Chemother Pharmacol. 2014 Nov;74(5):1023-8.

[4]. Miyazaki M, et al. The p53 activator overcomes resistance to ALK inhibitors by regulating p53-target selectivity in ALK-driven neuroblastomas. Cell Death Discov. 2018 May 10;4:56.

 艾乐替尼物理化学性质

密度 1.3±0.1 g/cm3
沸点 722.5±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C30H34N4O2
分子量 482.617
闪点 390.7±32.9 °C
精确质量 482.268188
PSA 72.36000
LogP 5.48
蒸汽压 0.0±2.3 mmHg at 25°C
折射率 1.673
储存条件 -20°C

 艾乐替尼合成线路

~25%

艾乐替尼结构式

艾乐替尼

1256580-46-7

文献:Bioorganic and Medicinal Chemistry, , vol. 20, # 3 p. 1271 - 1280

 艾乐替尼上下游产品

艾乐替尼上游产品  0

艾乐替尼下游产品  1

 艾乐替尼英文别名

AF802
Alectinib
UNII:LIJ4CT1Z3Y
5H-Benzo[b]carbazole-3-carbonitrile, 9-ethyl-6,11-dihydro-6,6-dimethyl-8-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-11-oxo-
9-Ethyl-6,6-dimethyl-8-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile
UNII-LIJ4CT1Z3Y
CH5424802
9-ethyl-6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile
9-ethyl-6,11-dihydro-6,6-dimethyl-8-(4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl)-11-oxo-5h-benzo(b)carbazole-3-carbonitrile
9-Ethyl-6,11-dihydro-6,6-dimethyl-8-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-11-oxo-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile
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