| 描述 |
Evacetrapib 是一种有效的选择性的 CETP 抑制剂,在人血浆中,抑制人重组 CETP 蛋白 (IC50 为 5.5 nM) 和 CETP 活性,IC50 为 36 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 5.5 nM (CETP)[1]
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| 体外研究 |
Evacetrapib是一种基于苯并氮杂的新型CETP抑制剂。在缓冲液CETP测定中,化合物的绝对效力为5.5nM。在人血浆CETP测定中,CETP浓度为约2μg/ mL(25nM),并且36nM IC50值再次表明Evacetrapib是针对来自人血浆的重组蛋白或CETP的有效CETP抑制剂。 Evacetrapib显然比Dalcetrapib更有效[1]。
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| 体内研究 |
在表达人CETP和apoAI的双转基因小鼠中,Evacetrapib在口服剂量后8小时表现出小于5mg/kg的离体CETP抑制ED50和显着升高的HDL胆固醇。重要的是,与阳性对照torcetrapib相比,在以高暴露倍数给予Evacetrapib的大鼠中未观察到血压升高。以30mg/kg口服施用的Evacetrapib分别在给药后4,8和24小时对CETP活性的抑制率分别为98.4％,98.6％和18.4％。 Evacetrapib以30 mg/kg口服给药导致口服给药后8 h内HDL-C增加129.7％[1]。
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| 激酶实验 |
从人肝cDNA文库扩增人CETP cDNA，证实该序列与公开的序列相同。在CMV启动子的控制下将cDNA亚克隆到pcDNA3.1载体中。在CV1细胞中建立稳定系，其中上述构建体用于表达重组人CETP。培养基含有分泌的重组CETP蛋白，并通过ELISA试剂盒定量（19ng /μL）。然后将培养基等分到0.2％BSA中并储存在-80℃。在使用前，将原种CETP蛋白在CETP缓冲液（10mM Tris，150mM NaCl和2mM EDTA）中稀释150倍。将测定设置在96孔板中。每孔接受97.5μL稀释的CETP蛋白（终浓度7nM）和2.5μL化合物原液。在37℃温育30分钟后，加入5μL底物原液（与人血浆CETP测定中使用的相同原液），0.16μLVLDL原液（2.5mg / mL，Intracel）和145μLCETP缓冲液，继续培养4小时。读取人血浆CETP测定的信号[1]。
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| 动物实验 |
大鼠[1]使用遥测的男性肥胖Zucker糖尿病大鼠（ZDF fa / fa大鼠，到达时8周龄; n = 4）进行血压研究。所有大鼠都进行了遥测发射器的手术植入，以在整个研究中连续监测血液动力学参数。使大鼠适应Purina 5008食物和自由饮水，直至11周龄。在即将施用化合物之前的24小时期间的平均每日血压作为基线血压。在实验当天，通过口服强饲法施用单次160mg / kg剂量（在10％金合欢中）作为赖氨酸盐的Evacetrapib，并且药物作用被视为在该期间的平均日平均动脉压（MAP）。剂量后24小时。数据表示为MAP与基线的变化。在血压监测的最后一天之后，在给药后1,2,4,8和24小时从眼眶窦收集样品到含有EDTA的管中并加工成血浆。使用液相色谱串联质谱法测量Evacetrapib的血浆浓度。
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| 参考文献 |
[1]. Cao G, et al. Evacetrapib is a novel, potent, and selective inhibitor of cholesteryl ester transfer protein that elevates HDL cholesterol without inducing aldosterone or increasing blood pressure. J Lipid Res. 2011 Dec;52(12):2169-76.
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