奥米利塞

更新时间:2024-01-02 08:50:33

奥米利塞结构式
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常用名 奥米利塞 英文名 GSK2126458(GSK458)
CAS号 1086062-66-9 分子量 505.496
密度 1.5±0.1 g/cm3 沸点 715.6±70.0 °C at 760 mmHg
分子式 C25H17F2N5O3S 熔点 187-189℃
MSDS N/A 闪点 386.6±35.7 °C

 奥米利塞用途


Omipalisib (GSK2126458) 是一种高选择性,有效的 PI3K 抑制剂,抑制 p110α/β/δ/γ,mTORC1/2 的活性,Ki 值分别为 0.019 nM/0.13 nM/0.024 nM/0.06 nM 和 0.18 nM/0.3 nM。

 奥米利塞名称

中文名 2,4-二氟-n-[2-甲氧基-5-[4-(4-吡嗪)-6-喹啉]-3-吡啶]苯磺酰胺
英文名 2,4-difluoro-N-[2-methoxy-5-(4-pyridazin-4-ylquinolin-6-yl)pyridin-3-yl]benzenesulfonamide
中文别名 奥米利塞 | 芸香苷
英文别名 更多

 奥米利塞生物活性

描述 Omipalisib (GSK2126458) 是一种高选择性,有效的 PI3K 抑制剂,抑制 p110α/β/δ/γ,mTORC1/2 的活性,Ki 值分别为 0.019 nM/0.13 nM/0.024 nM/0.06 nM 和 0.18 nM/0.3 nM。
相关类别
靶点

p110α:0.019 nM (Ki)

p110β:0.13 nM (Ki)

p110δ:0.024 nM (Ki)

p110γ:0.06 nM (Ki)

p110α-H1047R:0.009 nM (Ki)

p110α-E545K:0.008 nM (Ki)

p110α-E542K:0.008 nM (Ki)

mTORC1:0.18 nM (Ki)

mTORC2:0.3 nM (Ki)

体外研究 Omipalisib(GSK2126458)有效抑制人癌症中发现的p110α(E542K,E545K和H1047R)的常见活化突变体的活性,Ki分别为8 pM,8 pM和9 pM。 Omipalisib导致pAkt-S473水平显着降低,在T47D和BT474细胞中具有显着效力,IC50分别为0.41 nM和0.18 nM。此外,Omipalisib(GSK2126458)导致G1细胞周期停滞并在大量细胞系中产生抑制作用,包括T47D和BT474乳腺癌细胞系,IC50分别为3 nM和2.4 nM [1]。 Omipalisib或GSK1120212与Omipalisib的组合可增强细胞生长抑制,并减少来自A375 BRAF(V600E)和YUSIT1 BRAF(V600K)黑色素瘤细胞系的耐药性克隆中的S6核糖体蛋白磷酸化[2]。 Omipalisib(GSK2126458)可增强DDR1-IN-1在结直肠癌细胞系中的抗增殖活性[3]。
体内研究 在BT474人肿瘤异种移植模型中,Omipalisib(GSK2126458)处理导致pAkt-S473水平的剂量依赖性降低,并且在300μg/ kg的低剂量下表现出剂量依赖性肿瘤生长抑制。此外,Omipalisib(GSK2126458)在四种临床前物种(小鼠,大鼠,狗和猴子)中显示出低血液清除率和良好的口服生物利用度[1]。
细胞实验 将BT474,HCC1954和T-47D(人乳房)在含有10%胎牛血清的RPMI-1640中于37℃在5%CO 2培养箱中培养。在测定设定密度之前,将细胞分成T75培养瓶2至3天,在收获时产生约70-80%的汇合用于测定。使用0.25%胰蛋白酶-EDTA收获细胞。使用台盼蓝排除染色对细胞悬浮液进行细胞计数。然后将细胞以每孔1,000个细胞接种于384孔黑色平底聚苯乙烯中,每孔48μL培养基中。将所有平板置于5%CO 2,37℃过夜,第二天加入Omipalisib(GSK2126458)。将一个平板用CellTiter-Glo处理第0天(t = 0)测量并如下所述读取。 Omipalisib(GSK2126458)在透明底部聚丙烯384孔板中制备,连续两倍稀释。将4μL这些稀释液加入到105μL培养基中,混合溶液后,将2μL这些稀释液加入细胞板的每个孔中。所有孔中DMSO的最终浓度为0.15%。将细胞在37℃,5%CO 2下孵育72小时。用Omipalisib孵育72小时后,开发并读取每个平板。使用等于孔中细胞培养物体积的体积将CellTiter-Glo试剂添加至测定板。将板振荡约2分钟并在室温下孵育约30分钟,并在Analyst GT读数器上读取化学发光信号。结果表示为t = 0的百分比,并相对于Omipalisib(GSK2126458)浓度作图。通过使用XLfit软件拟合4或6参数曲线拟合的剂量响应并确定抑制50%细胞生长(gIC50)的浓度,以Y min作为t = 0,确定Omipalisib(GSK2126458)的细胞生长抑制。和Y max作为DMSO对照。从所有样品中减去没有细胞的孔的值用于背景校正。
参考文献

[1]. Knight SD, et al. Discovery of GSK2126458, a Highly Potent Inhibitor of PI3K and the Mammalian Target of Rapamycin. ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1 (1), 39-43.

[2]. Greger JG, et al. Combinations of BRAF, MEK, and PI3K/mTOR inhibitors overcome acquired resistance to the BRAF inhibitor GSK2118436 dabrafenib, mediated by NRAS or MEK mutations. Mol Cancer Ther. 2012 Apr;11(4):909-20.

[3]. Kim HG, et al. Discovery of a potent and selective DDR1 receptor tyrosine kinase inhibitor. ACS Chem Biol. 2013 Oct 18;8(10):2145-50.

 奥米利塞物理化学性质

密度 1.5±0.1 g/cm3
沸点 715.6±70.0 °C at 760 mmHg
熔点 187-189℃
分子式 C25H17F2N5O3S
分子量 505.496
闪点 386.6±35.7 °C
精确质量 505.102020
PSA 115.34000
LogP 3.81
蒸汽压 0.0±2.3 mmHg at 25°C
折射率 1.660
储存条件 -20℃

 奥米利塞安全信息

危害码 (欧洲) Xi

 奥米利塞合成线路

 奥米利塞英文别名

2,4-difluoro-N-(2-methoxy-5-(4-(pyridazin-4-yl)quinolin-6-yl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide
2,4-Difluoro-N-{2-methoxy-5-[4-(4-pyridazinyl)-6-quinolinyl]-3-pyridinyl}benzenesulfonamide
GSK2126458
Omipalisib
gsk2126458 (gsk458)
2,4-difluoro-N-[2-methoxy-5-(4-pyridazin-4-ylquinolin-6-yl)pyridin-3-yl]benzenesulfonamide
GSK 2126458
gsk-212
Benzenesulfonamide, 2,4-difluoro-N-[2-methoxy-5-[4-(4-pyridazinyl)-6-quinolinyl]-3-pyridinyl]-
GSK458
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