TAK-733

更新时间:2024-01-02 17:06:32

TAK-733结构式
TAK-733结构式
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常用名 TAK-733 英文名 TAK-733
CAS号 1035555-63-5 分子量 504.227
密度 1.9±0.1 g/cm3 沸点 530.5±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C17H15F2IN4O4 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 274.6±32.9 °C

 TAK-733用途


TAK-733 是一种有效的选择性 MEK 抑制剂,IC50 为 3.2 nM。

 TAK-733名称

中文名 TAK-733
英文名 3-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione
英文别名 更多

 TAK-733生物活性

描述 TAK-733 是一种有效的选择性 MEK 抑制剂,IC50 为 3.2 nM。
相关类别
靶点

MEK:3.2 nM (IC50)

体外研究 TAK-733表现出有效的酶促和细胞活性,对组成型活性MEK酶的IC50为3.2nM,对细胞中的ERK磷酸化的EC50为1.9nM。 TAK-733不抑制任何其他激酶,受体或离子通道,其抑制剂浓度高达10μM。发现TAK-733适度结合血浆蛋白(人类约97%,小鼠约96%),并且在物种间表现出高渗透性和高微粒体稳定性。它不会抑制高达30μM的P450 [1]。 TAK-733在大多数黑素瘤细胞系中表现出广泛的活性,在体外IC 50>0.1μM时观察到相对抗性。将34个黑素瘤细胞系体外暴露于增加浓度的TAK-733 72小时。在34个细胞系中,27个是BRAFV600E突变体,7个是野生型。进行SRB增殖测定,得到的IC50浓度允许将细胞系分层分为三类:相对抗性,中间和高度敏感。根据相差至少10倍的IC50分配相对抗性和高灵敏度的线[2]。
体内研究 在裸鼠,大鼠,狗和猴中评估TAK-733的药代动力学。在所有物种中都观察到低清除率和高口服生物利用度。 TAK-733在人类癌症的小鼠异种移植模型中表现出广泛的抗肿瘤活性,包括黑素瘤,结肠直肠癌,NSCLC,胰腺癌和乳腺癌的模型[1]。每天口服施用1,3,10和30mg/kg TAK-733 14天(第10至23天)导致A375细胞植入小鼠(5只/组)中的肿瘤生长延迟。 TAK-733(35,70,100和160mg/kg)也以每周3天的间歇给药方案显着抑制肿瘤生长2周(第10,13,15,17,20和22天)。在每天施用30mg/kg TAK-733的小鼠和间歇施用160mg/kg TAK-733的小鼠中观察到三个部分消退(PR),60%响应率。在间歇给予70,100和160mg/kg TAK-733的小鼠中也观察到反应,CR(完全消退)和部分消退(PR)。间歇给药方案的肿瘤消退率更为明显;在160mg/kg(57.29%)观察到肿瘤体积的最大减少,而在30mg/kg每天一次最大减少46.97%。在给药的最后一天,在每天一次给药3,10和30mg/kg或35,70,100和160的小鼠中肿瘤生长显着(%T/C,p <0.05,p <0.05)。间歇性mg/kg [2]。
细胞实验 将处于对数生长期的皮肤黑素瘤细胞系转移到具有盖子的96孔平底板中。将含有2000-3000个活细胞的100μL细胞悬浮液接种到每个孔中并孵育过夜,然后用增加浓度的TAK-733(10,20,30,40,50,60,70,80,90和100)暴露。 nM)72小时。给药后,除去培养基,用冷的10%三氯乙酸将细胞固定30分钟。在4°C。然后用水洗涤细胞并在室温下用0.4%SRB染色30分钟,再用1%乙酸洗涤,然后在室温下用10mM tris染色溶解。在平板读数器上测量565nm处的吸光度。细胞增殖曲线来自原始吸光度(OD)数据。统计分析和数据的图形表示使用GraphPad Prism 5.00版[2]。
动物实验 小鼠[2]使用5至6周龄的雌性无胸腺裸鼠。通过使用胰蛋白酶-EDTA从对数中期培养物中收获细胞产生A375人黑素瘤异种移植肿瘤。将悬浮在Hanks平衡盐溶液(HBSS)中的约5×10 6个细胞皮下注射到6-8周龄小鼠的右侧。当每个实验中所有小鼠的肿瘤大小从100到200 mm3进行抗肿瘤效力研究时,口服TAK-733(1 mg / kg或10 mg / kg),药效学(PD)为300到500 mm3研究[2]。
参考文献

[1]. Dong Q, et al. Discovery of TAK-733, a potent and selective MEK allosteric site inhibitor for the treatment of cancer. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Mar 1;21(5):1315-9.

[2]. Micel LN, et al. Antitumor activity of the MEK inhibitor TAK-733 against melanoma cell lines and patient-derived tumor explants. Mol Cancer Ther. 2015 Feb;14(2):317-25.

 TAK-733物理化学性质

密度 1.9±0.1 g/cm3
沸点 530.5±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C17H15F2IN4O4
分子量 504.227
闪点 274.6±32.9 °C
精确质量 504.010590
PSA 109.38000
LogP 0.28
外观性状 粉末
蒸汽压 0.0±1.5 mmHg at 25°C
折射率 1.710
储存条件 -20℃

 TAK-733英文别名

cc-621
TAK-733
(R)-3-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H,8H)-dione
3-[(2R)-2,3-Dihydroxypropyl]-6-fluoro-5-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H,8H)-dione
(R)-3-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-5-(2-fIuoro-4-iodophenylamino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H,8H)-dione
S2617_Selleck
CS-1283
Pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H,8H)-dione, 3-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-5-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-8-methyl-
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