描述 |
GSK189254A (GSK189254)是一个新颖高效有选择性的H3受体拮抗剂,对人类和大鼠H3的pKi值分别为9.59-9.90 and 8.51-9.17。
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相关类别 |
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靶点 |
pKi: 9.59-9.90 (H3, human), 8.51-9.17 (H3, rat)[1]
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体外研究 |
GSK189254对HEK-293-MSR-II细胞中表达的重组H3受体和几种物种的大脑皮层中表达的天然H3受体具有高亲和力。与大鼠,小鼠和狗H3受体相比,GSK189254通常对人和猪H3受体表现出更高的亲和力。 [3H] GSK189254在大鼠和人脑区域结合,包括皮层和海马。 GSK189254可能具有治疗阿尔茨海默病和其他认知障碍中痴呆症的治疗潜力[1]。
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体内研究 |
GSK189254(0.3-3 mg/kg po)增加前扣带皮层中乙酰胆碱,去甲肾上腺素和多巴胺的释放以及背侧海马中的乙酰胆碱。 GSK189254显着改善了大鼠在不同认知范式中的表现,包括被动回避,水迷宫,物体识别和注意力集合移位[1]。在Ox +/+和Ox -/-小鼠中,GSK189254的急性给药增加W并使慢波和反常睡眠减少至与莫达非尼相似的程度,同时减少Ox -/-小鼠的发作性睡眠发作[2]。
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动物实验 |
大鼠:用有意识的雄性Sprague-Dawley大鼠进行GSK189254的药代动力学研究。动物接受静脉输注GSK189254(n = 3),通过股静脉插管(10mL / h / kg)以1mg游离碱/ kg的标称剂量水平给药1小时。将GSK189254溶于0.9%(w / v)盐水中,目标浓度为0.1mg游离碱/ mL,并在给药前用0.22mm Millex-GV过滤器过滤。在离开至少2天后,相同的大鼠通过胃管饲法接受单次口服GSK189254以达到2mg游离碱/ kg的目标剂量。 GSK189254以1%(w / v)甲基纤维素水溶液配制,目标浓度为0.4 mg游离碱/ mL [1]。小鼠:载体由0.05%NaCl,0.9%含1%甲基纤维素组成。将GSK189254溶解在载体溶液中。研究了急性和重复施用GSK189254对野生型(Ox + / +)和食欲素敲除(Ox - / - )小鼠睡眠 - 觉醒周期的影响。 GSK189254(3和10mg / kg,口服)在Ox + / +和Ox - / - 小鼠的睡眠 - 觉醒周期中给药,给药10小时。口服GSK189254的剂量为10 mg / kg [2]。
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参考文献 |
[1]. Medhurst AD, et al. GSK189254, a novel H3 receptor antagonist that binds to histamine H3 receptors in Alzheimer's disease brain and improves cognitive performance in preclinical models. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Jun;321(3):1032-45. [2]. Guo RX, et al. Differential effects of acute and repeat dosing with the H3 antagonist GSK189254 on the sleep-wake cycle and narcoleptic episodes in Ox-/- mice.Br J Pharmacol. 2009 May;157(1):104-17.
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