| 描述 |
N-type calcium channel blocker-1是有口服活性的麻醉剂,可阻断N型钙离子通道 (N-type calcium channels),在IMR32试验中 IC50 值为0.7 μM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 0.7 μM (N-type calcium channels)[1]
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| 体外研究 |
N型钙通道阻滞剂-1在IMR32测定中显示出良好的活性(IC 50 =0.7μM)。 N型钙通道阻滞剂-1是一系列化合物中用于镇痛的最具口服活性的N型钙通道阻滞剂[1]。
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| 体内研究 |
N型钙通道阻滞剂-1在乙酸抗扭曲模型中显示出良好的活性(ED50 = 4mg/kg,iv)。 N型钙通道阻滞剂-1表现出口服活性(ED50 = 12mg/kg,口服)。抗扭体模型中N型钙通道阻滞剂-1的时程研究表明CF-1小鼠在60mg/kg口服给药后120分钟具有最大效果。对N型钙通道阻滞剂-1的进一步评估证明了几个重要且有利的特征：N型钙通道阻滞剂-1的药代动力学特征得到改善(对比度为5.9L/kg,CL为26mL/min/kg)和26的logPn对CNS试剂有利(logPn测得为3.20)[1]。
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| 激酶实验 |
将N型钙通道阻滞剂-1溶解并稀释在DMSO中。将不同浓度的测试化合物（N型钙通道阻滞剂-1等）加入到含有约3×106个负载细胞的测定缓冲液中，其中加入5mM尼群地平以阻断I型钙通道。将样品温育10分钟，然后在30℃下从每个比色皿获得400和490nm的发射信号50秒。在读数开始后20秒，通过添加高K +溶液使细胞去极化。药物作用表示为与对照实验相比，药物处理的细胞内钙的K +诱发的变化幅度的百分比。 PD-15130714作为标准在每个测定中并行运行，以比较测定的相对效力。通过使用最小二乘法[1]将四参数逻辑函数拟合到数据来计算测试化合物的IC 50值。
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| 动物实验 |
大鼠[1]三只Wistar大鼠接受5mg / kg静脉推注剂量的每种化合物（N型钙通道阻滞剂-1等）作为溶液，并在给药后24小时的不同时间收集连续血浆样品。 。使用乙腈直接蛋白质沉淀分析血浆样品，并通过SciexLC / MS / MS系统定量化合物。使用Betasil苯基柱（2.1 mm，12 cm），流动相为乙腈：0.1％乙酸（70：30，v / v）[1]。小鼠[1]对雄性CF-1小鼠（26和30g）进行单次腹膜内注射0.6％乙酸。在乙酸注射后7分钟开始计数并记录该注射引起的腹部收缩，定义为躯干和后肢伸展的有或没有颈部弯曲的离散事件，持续5分钟。将小鼠单独圈养在Nalgene笼中，并在实验期间（12分钟）使其自由移动。在5分钟的观察期后立即通过CO 2窒息处死动物。在施用乙酸之前约10分钟通过静脉内或口服途径施用测试化合物（N型钙通道阻滞剂-1等）。通过绘制腹部收缩相对于试验化合物剂量的发生率来评估乙酸扭体试验期间抗伤害感受作用的剂量反应关系。使用四参数逻辑函数[1]计算ED50值。
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| 参考文献 |
[1]. Hu LY, et al. The discovery of [1-(4-dimethylamino-benzyl)-piperidin-4-yl]-[4-(3,3-dimethylbutyl)-phen yl]-(3-methyl-but-2-enyl)-amine, an N-type Ca+2 channel blocker with oral activity for analgesia. Bioorg Med Chem. 2000 Jun;8(6):1203-12.
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