4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吗啉-5-(1H-1,2,4-三唑-5-基)噻吩-3-腈

• 常用名: 4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吗啉-5-(1H-1,2,4-三唑-5-基)噻吩-3-腈
• 英文名: PF-4989216
• CAS号: 1276553-09-3
• 分子量: 380.39900
• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 693.7±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₈H₁₃FN₆OS
• 熔点: N/A
• 闪点: 373.4±34.3 °C

用途

PF-4989216 是一种有效的选择性 PI3Kα 抑制剂,Ki 为 0.6 nM.

名称

• 中文名: 4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吗啉-5-(1H-1,2,4-三唑-5-基)噻吩-3-腈
• 英文名: 4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-2-(4-morpholinyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)-3-thiophenecarbonitrile

生物活性

• 描述: PF-4989216 是一种有效的选择性 PI3Kα 抑制剂,Ki 为 0.6 nM.
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PI3Kα:0.6 nM (Ki)

  mTOR:1440 nM (Ki)

• 体外研究: PF-4989216(化合物10)具有优异的PI3KαKi(0.6nM),良好的细胞效力(S473 IC50 = 79nM)和对mTOR的良好选择性(mTOR Ki = 1440nM)。 PF-4989216的PI3KαKi小于1nM,mTOR Ki大于1μM。 PF-4989216还具有优于40种其他激酶的选择性,并且未观察到主要的CYP抑制。在3μM的1A2,2C9,2D6和3A4 CYP酶中观察到小于30％的抑制[1]。测定PF-4989216在几种药物敏感和MDR癌细胞系中的毒性,包括过表达ABCB1或ABCG2的细胞,以及用人ABCB1或ABCG2转染的HEK293细胞。 PF-4989216抑制人结肠癌S1细胞系和ABCG2过表达亚系S1-M1-80,IC50分别为1.11±0.09和6.79±1.00μM。 PF-4989216分别抑制人乳腺癌MCF-7和ABCG2过表达亚系MCF7-FLV1000和MCF7-AdVp3000 IC50分别为2.30±0.68,23.26±2.94和62.57±5.46μM。 PF-4989216抑制pcDNA-HEK293,ABCB1转录的MDR19-HEK293,ABCG2转染的R482-HEK293细胞,IC50分别为0.44±0.05,0.38±0.06和5.05±0.89 uM [2]。
• 体内研究: PF-4989216(化合物10)在我们的体内抗肿瘤模型,PI3K驱动的NCI-H1975异种移植肿瘤中口服给药。 PF-4989216证明在QD口服给药中剂量响应性肿瘤生长抑制活性为25至200mg/kg [1]。
• 细胞实验: 进行MTT和CCK-8测定以确定细胞对测试药物的一般敏感性。用PF-4989216（0.1,1和10μM）处理人结肠癌S1细胞系和ABCG2过表达亚系S1-M1-80。用PF-4989216（0.1,1,10和100μM）处理人乳腺癌MCF-7和ABCG2过表达亚系MCF7-FLV1000和MCF7-AdVp3000。亲本HEK293和ABCG2转染的R482-HEK293细胞用PF-4989216（0.01,0.1,1和10μM）。为了逆转细胞毒性测定，将无毒浓度的PF-4989216或Ko143或拉帕替尼加入细胞毒性测定中，然后计算逆转程度[2]。
• 动物实验: 小鼠[1]对于动物研究，使用6-8周龄的nu / nu无胸腺雌性小鼠。通过注射2×10 6个悬浮1：1（v / v）的细胞与重建的基底膜建立肿瘤。对于肿瘤生长抑制研究，将具有~150mm 3的已建立肿瘤的小鼠随机化。在小鼠PI3K驱动的NCI-H1975异种移植肿瘤模型中口服（25,50,100和200mg / kg）给予PF-4989216（化合物10）。用游标卡尺测量肿瘤尺寸，并计算肿瘤体积。计算肿瘤生长抑制百分比（TGI％）。
• 参考文献:

  [1]. Liu KK, et al. Highly Selective and Potent Thiophenes as PI3K Inhibitors with Oral Antitumor Activity. ACS Med Chem Lett. 2011 Sep 19;2(11):809-813.

物理化学性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 693.7±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₈H₁₃FN₆OS
• 分子量: 380.39900
• 闪点: 373.4±34.3 °C
• 精确质量: 380.08600
• PSA: 129.86000
• LogP: 0.48
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±2.2 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.696
• 储存条件: -20℃

英文别名

• 3-Thiophenecarbonitrile, 4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-2-(4-morpholinyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-
• 4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-2-(4-morpholinyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)-3-thiophenecarbonitrile
• PF-4989216