塞来西布

更新时间:2024-01-02 17:09:12

塞来西布结构式
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常用名 塞来西布 英文名 Avagacestat
CAS号 1146699-66-2 分子量 520.885
密度 1.5±0.1 g/cm3 沸点 652.3±65.0 °C at 760 mmHg
分子式 C20H17ClF4N4O4S 熔点 N/A
MSDS 中文版 美版 闪点 348.3±34.3 °C
符号 GHS07
GHS07
信号词 Warning

 塞来西布用途


BMS-708163 是有效的 γ-secretase 抑制剂,抑制 Aβ42 和 Aβ40 的产生,IC50 值分别为 0.27 nM 和 0.30 nM;BMS-708163 同时抑制 Notch 胞内结构域 (NICD) 和 CYP2C19,IC50 值分别为 0.84 nM 和 20 μM。

 塞来西布名称

中文名 (2R)-2-[N-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[2-氟-4-(1,2,4-恶二唑-3-基)苄基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺
英文名 (2R)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonyl-[[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]methyl]amino]-5,5,5-trifluoropentanamide
中文别名 塞来考昔 | 塞来西布
英文别名 更多

 塞来西布生物活性

描述 BMS-708163 是有效的 γ-secretase 抑制剂,抑制 Aβ42 和 Aβ40 的产生,IC50 值分别为 0.27 nM 和 0.30 nM;BMS-708163 同时抑制 Notch 胞内结构域 (NICD) 和 CYP2C19,IC50 值分别为 0.84 nM 和 20 μM。
相关类别
靶点

IC50: 0.27 nM (γ-secretase, Aβ42), 0.30 nM (γ-secretase, Aβ40), 20 μM (CYP2C19)[1], 0.84 nM (NICD)[2]

体外研究 与其对APP裂解的抑制效力相比,BMS-708163对Notch加工的抑制效力较弱,IC50 = 58±23nM [1]。 BMS-708163(10μM)与吉非替尼联合显着减弱PC9/AB2细胞的集落生长,增加活性caspase 3和PARP的表达,并降低PC9/AB2细胞中Ki-67的表达。 BMS-708163诱导细胞凋亡并增强PC9/AB2细胞中G1期的细胞周期停滞。 BMS-708163处理有效下调PC9/AB2细胞中Notch1,HES1,PI3K和Akt的表达[3]。
体内研究 在整个给药间隔期间,BMS-708163相对于对照在10和100mg/kg时显着降低血浆和脑Aβ40水平,表明在口服1mg/kg剂量后8小时Aβ40显着降低,并显着降低CSFAβ40水平。在大鼠中,单次口服剂量后3小时测量3至100 mg/kg [1]。与单独的吉非替尼相比,BMS-708163(10mg/kg)单一疗法对PC9/AB2肿瘤生长具有轻微的抑制作用。 BMS-708163单一疗法导致胱天蛋白酶3表达的轻微增加以及体内Ki-67表达的轻微降低。在用BMS-708163加吉非替尼治疗的异种移植肺癌样本中,caspase 3表达显着增加,Ki-67染色减少[3]。
细胞实验 使用来自细胞计数试剂盒8(CCK-8)的基于四唑盐(WST-8)的比色测定来评估细胞活力。将细胞以5×103细胞/孔的初始密度接种到96孔板中并培养24小时,然后用DMSO,增加浓度的吉非替尼或BMS708163,BIBW2992或BMS708163和BMS708163的组合培养细胞。 BIBW2992额外48小时。在加入10μLCCK-8溶液后,在酶标仪中测量A450并孵育1小时。显示相对于未处理对照的生长百分比。
动物实验 用乙醚麻醉4-6周龄雌性Balb / c无胸腺(nu + / nu +)小鼠。使小鼠适应环境一周,然后注射已重悬于200μL基质胶中的1.5×106个PC9 / AB2细胞。当检测到确定的直径约150-300mm3的肿瘤时,将小鼠随机分成组并通过管饲法口服给药(1%甲基纤维素,0.2%吐温80在无菌水中),吉非替尼(3mg / kg稀释)在载体中),BMS-708163(在载体中稀释10mg / kg),或吉非替尼(3mg / kg)和BMS-708163(10mg / kg)的组合,持续5天/周。每个治疗组由8只小鼠组成。使用以下公式每五天测量和计算肿瘤体积:π/ 6×(较大直径)×(较小直径)2。 30天后,通过颈椎脱臼杀死小鼠。
参考文献

[1]. Gillman KW, et al. Letter Discovery and Evaluation of BMS-708163, a Potent, Selective and Orally Bioavailable γ-Secretase Inhibitor. Med Chem Lett, 2010, 1 (3), 120-124.

[2]. Crump CJ, et al. BMS-708,163 targets presenilin and lacks notch-sparing activity. Biochemistry. 2012 Sep 18;51(37):7209-11.

[3]. Xie M, et al. γ Secretase inhibitor BMS-708163 reverses resistance to EGFR inhibitor via the PI3K/Akt pathway in lung cancer. J Cell Biochem. 2015 Jun;116(6):1019-27.

[4]. Borghys H, et al. A canine model to evaluate efficacy and safety of γ-secretase inhibitors and modulators. J Alzheimers Dis. 2012;28(4):809-22.

 塞来西布物理化学性质

密度 1.5±0.1 g/cm3
沸点 652.3±65.0 °C at 760 mmHg
分子式 C20H17ClF4N4O4S
分子量 520.885
闪点 348.3±34.3 °C
精确质量 520.059509
PSA 127.77000
LogP 4.89
外观性状 粉末
蒸汽压 0.0±2.0 mmHg at 25°C
折射率 1.564
储存条件 -20℃
计算化学

1.疏水参数计算参考值(XlogP):4

2.氢键供体数量:1

3.氢键受体数量:11

4.可旋转化学键数量:9

5.互变异构体数量:3

6.拓扑分子极性表面积128

7.重原子数量:34

8.表面电荷:0

9.复杂度:792

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:1

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

 塞来西布安全信息

符号 GHS07
GHS07
信号词 Warning
危害声明 H315-H319-H335
警示性声明 P305 + P351 + P338
危险品运输编码 NONH for all modes of transport

 塞来西布合成线路

~90%

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1146699-66-2

文献:Bristol-Myers Squibb Company Patent: US2009/111858 A1, 2009 ; Location in patent: Page/Page column 23 ;

~49%

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1146699-66-2

文献:Bristol-Myers Squibb Company Patent: US2009/111858 A1, 2009 ; Location in patent: Page/Page column 21-22 ;

~43%

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1146699-66-2

文献:Bristol-Myers Squibb Company Patent: US2009/111858 A1, 2009 ; Location in patent: Page/Page column 4; 19 ;

~%

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塞来西布

1146699-66-2

文献:US2009/111858 A1, ; Page/Page column 20-21 ;

 塞来西布英文别名

(R)-2-(4-chloro-N-(2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)phenylsulfonamido)-5,5,5-trifluoropentanamide
BMS-708163
Avagacestat
Pentanamide, 2-[[(4-chlorophenyl)sulfonyl][[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]methyl]amino]-5,5,5-trifluoro-, (2R)-
N-[(4-Chlorophenyl)sulfonyl]-5,5,5-trifluoro-N-[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]norvalinamide
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