描述 |
Capmatinib (INCB28060) 是一种有效的选择性c-MET 激酶抑制剂。Capmatinib (INCB28060) 抑制 c-MET 激酶活性,平均IC50 为 0.13 nM。
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相关类别 |
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靶点 |
IC50: 0.13 nM (c-MET)[1]
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体外研究 |
Capmatinib(INCB28060)抑制c-MET磷酸化,IC50值约为1nM,浓度约4nM抑制c-MET超过90%。 Capmatinib(INCB28060)抑制SNU-5活力或增殖,平均IC50值为1.2nM,计算的IC90值为4.6nM Capmatinib(INCB28060)阻止HGF刺激的H441细胞迁移,IC50约为2nM。同样,在16nM Capmatinib(INCB28060)的浓度下几乎没有细胞迁移。 Capmatinib(INCB28060)有效且特异性地抑制c-MET酶活性,c-MET介导的信号转导和肿瘤细胞的c-MET依赖性肿瘤表型。 Capmatinib(INCB28060)在耐受良好的剂量下在c-MET依赖性肿瘤模型中表现出强的抗肿瘤活性。 Capmatinib(INCB28060)表现出皮摩尔酶效力,并且对c-MET具有高度特异性,对大量人类激酶具有超过10,000倍的选择性。 Capmatinib(INCB28060)有效抑制c-MET依赖性肿瘤细胞增殖和迁移,并有效诱导细胞凋亡[1]。
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体内研究 |
口服卡马替尼(INCB28060)导致c-MET驱动的小鼠肿瘤模型中c-MET磷酸化和肿瘤生长的时间和剂量依赖性抑制,并且该抑制剂在达到完全肿瘤抑制的剂量下具有良好的耐受性。此外,每天10mg/kg Capmatinib(INCB28060)的给药导致10只U-87MG荷瘤小鼠中的6只出现部分消退。值得注意的是,在S114和U-87MG模型中,肿瘤生长抑制随着化合物暴露的增加而增加,并且只有当化合物暴露持续超过c-MET抑制的90%时才能实现肿瘤消退。在这些研究中,Capmatinib(INCB28060)在治疗期间的所有剂量都具有良好的耐受性,没有明显毒性或体重减轻的证据[1]。
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细胞实验 |
在活力测定中使用的最佳细胞密度是针对个体细胞系预先确定的。为了确定化合物效力,将细胞以适当的密度接种到含有1%至2%FBS的培养基中的96孔微量培养板中,并补充连续稀释的Capmatinib(INCB28060),终体积为100μL/孔。孵育72小时后,向每个孔中加入24μLCellTiter96 AQueous One Solution,并将板在37℃培养箱中温育2小时。使用酶标仪在490nm处以650nm的波长校正在线性范围内测量光密度。使用GraphPad Prism软件[1]计算IC50值。
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动物实验 |
小鼠[1]给予荷瘤小鼠口服给药,每天两次用1,3,10或30mg / kg游离碱Capmatinib(INCB28060)在5%DMAC中在0.5%甲基纤维素中重建长达2周。在整个研究中监测体重作为毒性/发病率的总量度。使用下式计算肿瘤生长抑制(以百分比表示):( 1 - [(体积(处理)/体积(载体)])×100。
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参考文献 |
[1]. Liu X, et al. A novel kinase inhibitor, INCB28060, blocks c-MET-dependent signaling, neoplastic activities, and cross-talk with EGFR and HER-3. Clin Cancer Res. 2011 Nov 15;17(22):7127-38.
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